Hipermutația este o eveniment neobișnuit care poate duce la multiple mutații din apropiere simultan, afectând grav materialul nostru genetic și posibil, cauzând cancerul.

Cel mai cunoscut tip de hipermutație locală, numit furtună mutațională (mutații în aversă), este destul de neobișnuit și duce la multe mutații acumulate într-o zonă mică, de exemplu, o singură genă. Cercetătorii de la IRB Barcelona Genome Data Science Lab, conduși de cercetătorul Fran Supek, au descoperit un nou tip de hipermutație numită mutație în ceață, care poate genera sute de mutații în fiecare celulă. Astfel de mutații sunt distribuite pe scară largă, dar se acumulează în cele mai importante regiuni ale genomului, unde rezidă genele (așa-numita eucromatină). Faptul că aceste mutații sunt răspândite difuz în jur explică de ce au rămas nedetectate până acum.

În mod surprinzător, oamenii de știință au identificat, de asemenea, că tipul de hipermutație recent descoperit este legat de un proces normal de reparare a ADN-ului. Atunci când celulele sesizează o nepotrivire în ADN-ul lor, ele suferă o reacție de reparare a ADN-ului, pentru a păstra informațiile genetice. Remarcabil, această reacție este cuplată cu enzima APOBEC – folosită în mod tipic de celulele umane pentru a se apăra de viruși și are un rol important în combaterea hepatitei și a HIV. Lucrările efectuate de Genome Data Science Lab indică faptul că, în unele cazuri, când atât enzimele APOBEC cât și procesul de reparare a ADN-ului sunt active în același timp, APOBEC deturnează reparația ADN-ului, generând acest tip difuz de hipermutație.

„Credem că această mutație difuză, în ceață, indusă de APOBEC are un potențial mutagen care se potrivește sau chiar îl depășește pe cel al cunoscutelor substanțe cancerigene puternice, cum ar fi fumul de tutun sau radiațiile ultraviolete”, explică Fran Supek.

Lucrările recente ale altor grupuri de cercetare sugerează că procesul pare să fie mai activ în cazurile de cancer metastatic în stadiu tardiv: ajută evoluția cancerului, permițându-i să reziste la medicamente și radiații. „Această constatare face APOBEC o țintă atractivă pentru tratarea cancerului, înlăturându-se capacitatea de a evolua și de a deveni mai agresiv”, adaugă Supek.

Originea unei jumătăți a mutațiilor în unele tipuri de cancer pulmonar și de sân

O analiză detaliată a peste 6.000 de genomi ai cancerului uman, incluzând tumori pulmonare, tumori ale sânului și melanomoame, printre altele, a dus la constatarea că  mutația în ceață este un fenomen comun. „Mai mult de jumătate din toate mutațiile APOBEC la unele tipuri de cancer pulmonar sau la sân sunt generate de mecanismul de hipermutație pe care l-am găsit”, spune David Mas-Ponte, primul autor al studiului și doctorand în laboratorul de date Genome . Unele tipuri de cancer, cum ar fi cel de col uterin sau unele tipuri de cancer la nivelul capului și  gâtului, sunt cunoscute ca fiind datorate virusurilor. Cu toate acestea, acest studiu a descoperit mutații cauzate de acest sistem APOBEC nu numai în aceste tumori, ci și în cancerele care nu sunt cunoscute în prezent ca fiind legate de virus. Lucrările ulterioare ar trebui să clarifice ce declanșează sistemul APOBEC. „Înțelegerea mai bună a APOBEC ar putea avea implicații largi pentru tratamentul cancerului”, adaugă Mas-Ponte.

Metoda statistică HyperClust

Mas-Ponte și Supek au conceput o metodă statistică, numită HyperClust, care poate analiza rapid cantități mari de date genomice umane pentru a găsi procese mutaționale neobișnuite care pot duce la mutații simultane, cum ar fi aceste cazuri de mutații în ceață. Această metodă statistică este descrisă în articolul publicat în Nature Genetics și este de asemenea disponibilă ca software open-source.  MedicalXpress