Un nou experiment genetic a redus metastazele cu 72% la 6 luni, in cancerul pancreatic avansat

Providence Cancer Institute

O noua cercetare, publicata recent in New England Journal of Medicine, a raportat in premiera succesul  unui experiment de reprogramare a celulele T proprii (autologe) pentru a controla o forma letala de cancer pancreatic aflat intr-un  stadiu avansat, refractar la orice tratament.

La sase luni dupa transfuzia  celulelor modificate, metastazele pacientei s-au micsorat cu 72% – iar recentele controale au aratat ca boala a ramas stabila, neinregistrand nicio progresie.

 Rezultatul a entuziasmat specialistii, deoarece constituie o noua ilustratie a unor noi directii de valorificare a sistemului imunitar al organismului pentru a crea „medicamente vii” capabile sa caute si sa distruga tumorile.

Este cu adevarat incitant. Este prima data cand acest tip de tratament a functionat intr-un tip de cancer foarte greu de tratat” au spus medicii.

Kathy Wilkes suferea de o forma avansata de adenocarcinom ductal pancreatic, considerat una din cele mai letale forme de cancer, dintr-o varietate de motive, inclusiv stadiul avansat al cancerului la momentul in care simptomele devin evidente, prezenta micrometastazelor in ficat si in alte parti ale corpului in momentul interventiei chirurgicale si rezistenta acestei tumori la chimioterapie si imunoterapie. Wilkes a fost supusa chimioterapiei, radiatiilor si interventiei chirurgicale pentru cancerul sau pancreatic. Insa medicii au descoperit noi tumori in plamanii ei – cancerul pancreatic se raspandise, o etapa in care nu exista un tratament eficient.

„Stiam ca chimioterapia obisnuita nu mi-ar salva viata”, a spus Wilkes, din Florida, care a gasit un om de stiinta care studia terapia cu receptori ai celulelor T, aflat la mii de kilometri distanta si i-a cerut sa incerce experimentul pe ea, desi o singura persoana mai incercase acest tip de terapie anterior, iar rezultatul fusese un fiasco.

Terapia vizeaza celulele T, soldatii cheie ai sistemului imunitar capabili sa ucida celulele bolnave. Insa in cazul cancerului, celulele tumorale imagineaza neobosit tactici de disimulare care sa insele vigilenta celulelor T si sa se sustraga recunoasterii de catre sistemul imun.

Medicii reusesc in prezent sa capaciteze celulele T pentru a lupta impotriva unor tipuri de leucemie si limfom. Ei adauga un receptor artificial celulelor T ale pacientilor, astfel incat soldatii imuni sa poata recunoaste un marker din exteriorul celulelor canceroase din sange si sa atace.

Dar aceasta terapie, numita CAR-T, nu functioneaza impotriva tumorilor solide mai comune, care nu poarta acelasi marker de pericol (antigen) la suprafata.

Cum functioneaza terapia TCR-T in tumorile canceroase solide?

Wilkes stia ca cercetatorii testau imunoterapia pentru a lupta impotriva diferitelor tumori greu de tratat, iar o biopsie a aratat ca o mutatie specifica ii alimenteaza cancerul. Cautarile au condus-o la dr Tran, care in 2016 a fost coautor al unui studiu despre un subset de celule T care gazduiau in mod natural receptori capabili sa detecteze acesta mutatie din interiorul celulele canceroase, numita KRAS.

Desi celulele tumorale solide nu au pe suprafata antigene proteice, cum se intampla in leucemii si limfoame, cercetatorii au descoperit ca, in unele cazuri, proteinele mutante ascunse in interior pot fi procesate de celulele canceroase si exprimate la suprafata celulei tumorale  intr-o molecula HLA de clasa I. Acest complex HLA-peptida poate fi recunoscut de celulele T  care au un receptor adecvat de suprafata numit TCR.

Wilkes a avut nu numai mutatia KRAS G12D in celulele tumorale, dar si tipul potrivit de molecula HLA. Asa ca Tran si colegul sau, Dr. Rom Leidner, un medic oncolog, au primit permisiunea FDA pentru a  reprograma celulele T  proiectandu-le cu receptorul special TCR care lupta cu celulele mutante.

Au scos celule T din sangele lui Wilkes si le-au modificat genetic in laborator, astfel incat sa poata identifica proteina mutanta, KRAS G12D,  ascunsa in interiorul celulelor ei tumorale – si numai acolo, nu in celulele sanatoase. Au facut acest lucru si apoi au crescut miliarde de copii de celule T modificate. La sase luni dupa o transfuzie a celulelor T modificate, tumorile ei s-au micsorat cu 72% – iar Wilkes a spus ca recentele controale indica faptul ca boala ei a ramas stabila.

Celulele T modificate au constituit mai mult de 2% din toate celulele T circulante din sangele periferic la 6 luni dupa transferul de celule. 

In concluzie, la aceasta pacienta, terapia genica TCR care vizeaza mutatia proteinei oncogene KRAS G12D a determinat  regresia obiectiva a cancerului pancreatic metastatic.

Care este diferenta intre cele doua terapii genetice ale cancerului, CAR-T si TCR-T?

Diferenta cheie dintre CAR-T si TCR-T depinde de recunoasterea antigenelor. CAR-T este o forma de terapie care recunoaste antigenele peptidice ale celulelor pentru a initia un raspuns imun, in timp ce TCR-T este o forma de terapie care recunoaste moleculele HLA pentru a initia un raspuns imun. (CP)

Rom Leidner et al, Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer, New England Journal of Medicine (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2119662