ADN tumoral circulant oferă informații utile în tratamentul cazurilor de melanom ce prezintă mutații în gena BRAF

Asistent Universitar Cosmin ARSENE, doctor in Genetica

Cercetătorii au descoperit că analizând ADN tumoral circulant (ctDNA) înaintea și în timpul tratamentului, ar putea ajuta la selectarea terapiei pentru pacienții cu melanom BRAF V600 pozitiv.

ADNct în melanom

În ultimii ani, atenția s-a îndreptat către utilizarea metodelor neinvazive cu o precizie crescută, pentru a ajuta la prezicerea rezultatelor clinice. În prezent nu există validați biomarkeri pe bază de sânge pentru monitorizarea și prezicerea eficacității tratamentului pentru melanom.

Lactat dehidrogenaza este un biomarker de prognostic bine stabilit. Cu toate acestea, îi lipsește suficientă specificitate și sensibilitate pentru a documenta în mod curent luarea deciziilor privind tratamentul. CtDNA a apărut ca un biomarker promițător în multe tipuri de cancer.

Detectarea și cuantificarea ctDNA a fost asociată cu masa tumorală, boala reziduală minimă, răspunsul la tratament și evoluția clonală. Cu toate acestea, studiile care arată utilitatea clinică a acestor metode sunt limitate.

În melanom, mutațiile hotspot BRAFV600 sau NRASQ61 sunt prezente în aproximativ două treimi din tumorile metastatice. Pacienții cu tumori pozitive BRAFV600 pot fi tratați cu terapii foarte eficiente, orientate către MEK. Mai multe studii au arătat că, concentrațiile de ctDNA  pot informa despre masa tumorală, depistarea precoce a bolii, rezistența la terapii  și evoluția clonală.

Cu toate acestea, aproape toate studiile au implicat cohorte mici, iar datele în mare parte au fost colectate retrospectiv. În plus, niciun studiu amplu nu a vizat asocierea dintre modificările seriale ale ctDNA și supraviețuirea după terapie.

Studiu de validare clinică

În acest studiu de validare clinică, publicat în The Lancet Oncology, cercetătorii au folosit teste digital PCR (ddPCR) validate analitic pentru a măsura ctDNA mutant BRAFV600 în eșantioane de plasmă recoltate pre-tratament și în timpul tratamentului.

Probele au fost colectate de la pacienții înscriși în două studii clinice – COMBI-d și COMBI-MB. Primul a fost un studiu dublu-orb, randomizat, de fază 3, care a evaluat dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib plus placebo pentru melanomul pozitiv BRAF V600 netratat anterior. COMBI-MB a fost un studiu de fază 2, care a evaluat combinația dabrafenib-trametinib la pacienții cu melanom metastatic BRAF V600-mutant și metastaze cerebrale.

Cercetătorii au obținut probe de plasmă pretratament de la 345 de pacienți și probe recoltate in timpul tratamentului de la 224 de pacienți în studiul COMBI-d și probe de plasmă pretratament și tratament de la 38 de pacienți în studiul COMBI-MB. Echipa a descoperit că o fracție alelică BRAFV600 crescută este asociată cu o rată de supraviețuire mai scăzută. Acest aspect a fost independent de grupul de tratament și de concentrațiile inițiale de lactat dehidrogenază.

Un prag de 64 copii per ml plasma ctADN, a stratificat pacienții înrolați în studiul COMBI-d ca având risc crescut sau risc scăzut în ceea ce privește rata de supraviețuire.

Echipa a validat aceste constatări în cohorta COMBI-MB. În COMBI-d, ctDNA nedetectabil în săptămâna 4 a fost semnificativ asociat cu o supraviețuire extinsă si fără progresie tumorală, mai ales  în cazul celor cu niveluri ridicate de lactat dehidrogenază.

Aceste rezultate oferă dovezi că ctDNA ar putea servi ca biomarker pentru a identifica pacienții care ar putea beneficia de terapia țintită. De asemenea, oferă o bază pentru investigarea utilității clinice a ctDNA pentru a ghida managementul pacienților cu melanom.

Referinte:

Mahrukh M Syeda, MS Jennifer M Wiggins, PhD Broderick C Corless, BS Prof Georgina V Long, MD Prof Keith T Flaherty, MD Prof Dirk Schadendorf, MD Paul D Nathan, MD Prof Caroline Robert, MD Prof Antoni Ribas, MD Michael A Davies, MD Prof Jean Jacques Grob, MD Eduard Gasal, MD Matthew Squires, PhD Mahtab Marker, PhD James Garrett, PhD Jan C Brase, PhD Prof David Polsky, MD. Circulating tumour DNA in patients with advanced melanoma treated with dabrafenib or dabrafenib plus trametinib: a clinical validation study. VOLUME 22, ISSUE 3, P370-380, MARCH 01, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30726-9