Anomaliile congenitale pot fi determinate de acţiunea prenatală a unor factori genetici, de mediu sau de o combinaţie a acestora. Se apreciază că aproximativ 10-15% din anomaliile congenitale sunt rezultatul acţiunii factorilor de mediu (intern sau extern) asupra dezvoltării fătului. (1) Aceasta sugerează că aproximativ 1/250 de nou-născuţi prezintă anomalii congenitale datorate factorilor de mediu.

Teratogenii sunt reprezentaţi de orice agent (medicament, drog, substanţă chimică, agent fizic, agent din mediu extern, infecţii, boli materne) care determină o anomalie permanentă în structura sau funcţia embrionului sau fătului, afectează creşterea sau determină decesul acestuia. (2)

Efectele agentului teratogen asupra embrionului sau fătului depind de natura agentului, dar şi de alţi câţiva factori (doză, cale de administrare, durata expunerii, stadiul de dezvoltare embrionară în momentul expunerii, susceptibilitatea genetică a mamei şi a embrionului/fătului). In mod obişnuit, în primele două săptămâni de gestaţie,  agenţii teratogenii distrug embrionul şi conduc la avort spontan. (3)

Unele femei pot avea probleme de sănătate anterioare momentului în care devin gravide, ceea ce poate conduce la complicaţii în cursul sarcinii. Bolile materne pot afecta dezvoltarea fătului prin câteva mecanisme: efectele specifice ale produşilor metabolici (produşi finali de metabolism toxici, producţia maternă scăzută a unui anumit metabolit esenţial) sau prin transfer de anticorpi.

Obezitatea maternă

Obezitatea mamei în cursul sarcinii este asociată cu efecte adverse cum ar fi macrosomia, hipertensiunea arterială, pre-eclampsia, diabet zaharat gestaţional şi deces al fătului. (4, 5, 6) Unele studii indică faptul că obezitatea maternă poate conduce la perturbarea dezvoltării şi maturării normale in utero a sistemului imun al fătului. (7) Alte studii au observat copii mamelor obeze, aceştia având o dezvoltare temporar accelerată a cogniţiei şi limbajului, urmată de un declin rapid până la vârsta de 18 luni, în special în ceea ce priveşte limbajul. (8)

Diabetul zaharat

Hiperglicemia conduce la inhibarea recaptării inozitolului ceea ce este esenţial pentru mitozele embrionare şi dezvoltarea tubului neural. (9, 10) Proteina A plasmatică asociată sarcinii pare să fie un biomarker pentru diabetul matern şi nou-născutul cu greutate mare la naştere. (11)

Unele studii notează o corelaţie între creşterea HbA1c şi incidenţa anomaliilor congenitale majore la nou-născutul unei mame cu diabet zaharat. (12, 13) HbA1c care depăşeşte 11,5% este asociată cu anomalii congenitale la 66% dintre urmaşi: transpoziţie de vase mari, defect septal ventricular (DSV) şi dextrocardia sunt cele mai comune anomalii congenitale de cord, anencefalia, spina bifida şi hidrocefalia sunt malformaţiile majore ale sistemului nervos central. (14)

Se pare că diabetul zaharat matern afectează modelul de expresie temporară al genelor ce codifică molecule implicate în dezvoltarea cordului. (15)

Malformaţiile rare includ situs inversus şi displazie caudală, anomalii vertebrale şi renale, imperforaţie de anus, aplazie de radius, agenezie şi displazie renală, alte defecte. Sindromul de displazie caudală, cu grade variabile de agenezie sacrată, este asociat ocazional cu defecte ale palatului şi ale arcurilor branhiale şi apare la 1% dintre copii mamelor diabetice. (16, 17) In 2015 Xiang AH et al au sugerat o corelaţie între diabetul zaharat matern şi spectrul bolii autiste. (18)

Bolile tiroidiene

Bolile tiroidiene sunt frecvente în populaţia generală, mai frecvent întâlnite la femei şi e de aşteptat să apară mai frecvent în cursul sarcinii. Hipotiroidia maternă este în general datorată bolii autoimune tiroidiene. Unle rezultate arată diferenţe semnificative în ceea ce priveşte IQ copiilor mamelor care au prezentat în cursul sarcinii hipotiroidie subclinică nediagnosticată, fătul depinzând în întregime de hormonii tiroidieni materni în primele 12 săptămâni de sarcină până când apare tiroida fetală. (19)

Hipotiroidia netratată este asociată cu greutate mică la naştere şi un risc crescut de avort spontan şi mortalitate perinatală. (20) Hipotiroidia maternă şi fetală apar împreună mai ales în regiunile cu deficit de iod în dietă. Hipertiroidia în cursul sarcinii se datorează adesea bolii Basedow Graves. Tirotoxicoza neonatală este tranzitorie, având o durată de câteva luni dar copilul afectat poate prezenta guşă, exoftalmie, agitaţie, tahicardie, edem periorbitar, apetit crescut, hipertermie, cardiomegalie, insuficienţă cardiacă şi hepatospenomegalie. (21)

Hipoparatiroidism

Hipocalcemia cronică este mai puțin frecventă decât hipercalcemia. Cauzele includ insuficienţa renală cronică, hipoparatiroidismul congenital sau dobândit, deficitul de vitamină D, pseudo-hipoparatiroidismul şi hipomagneziemia. Nu există un plan terapeutic bine stabilit pentru hipoparatiroidismul din cursul sarcinii deoarece unele studii pe animale au sugerat un posibil efect toxic fetal dependent de doză (de exemplu afectarea creşterii, malformaţii scheletice şi anomalii cardiovasculare). (22)

Copiii mamelor cu hipoparatiroidism netratat şi calcemie scăzută pot avea hiperplazia paratiroidelor şi hiperparatiroidism trecător în perioada fetală sau neonatală. Hiperparatiroidismul congenital trebuie luat în considerare la nou-născuţii cu detresă respiratorie, deformări toracice, demineralizare osoasă şi resorbţie periostală de-a lungul oaselor lungi, stenoză de arteră pulmonară, defect septal ventricular (DSV) şi hipotonie musculară. (23, 24)

Deficitul nutriţional

Deficitul în folaţi poate conduce la anomalii congenitale (defecte de tub neural, despicături labio-maxilo-faciale, anomalii cardiace), anemie şi avorturi spontane, pre-eclampsie şi retard în creşterea intra-uterină. Suplimentarea preconcepţională cu acid folic (400 μg/zi) previne defectele de tub neural. (25) Dozele crescute de acid folic administrare precoce în cursul sarcinii reduce de asemenea riscul de DSV. (26) Totuşi unele studii experimentale susţin ideea că acidul folic administrat în cursul primelor săptămâni de sarcină este legat de modificări epigenetice în ADN-ul fetal, conducând la creşterea riscului de a dezvolta alergii şi astm în copilărie. (27) Alte studii au segerat faptul că expunerea maternă la folaţi nu este asociată cu alergiile din copilărie. (28) Deficitul matern în fier are o influenţă directă asupra rezervelor neonatale de fier şi asupra greutăţii la naştere. Acest deficit poate conduce la apariţia problemelor cognitive şi de comportament în copilărie. Deficitul de calciu este asociat cu pre-eclampsia şi restricţia creşterii intrauterine. (25)

Ipoteza DNA polymorphism-diet-cofactor-development (DDCD – polimorfismul ADN- cofactor dietetic – dezvoltare) susţine faptul că scizofrenia se datorează anomaliilor creierului fetal, anomalii determinate de interacţiunea dintre mutaţiile genice materne şi cofactorii nutriţionali (de exemplu folaţi, cobalamină sau piridoxină) care sunt deficitari în dieta maternă. (29)  Acidul retinoic, metabolitul activ al vitaminei A, joacă un important rol de semnalizare în cursul embriogenezei, Este bine cunoscut faptul că atât excesul cât şi deficitul de vitamină A conduce la malformaţii congenitale incluzând malformaţii oculare cum ar fi gene rudimentare, microftalmie, exoftalmie, anomalii ale urechii externe (microţie, anoţie), anomalii cardiovasculare (hipoplazie cardică, persistenţa canalului arterial, transpoziţie de vase mari), hernie diafragmatică, testicul necoborât. (30) Statusul nutriţional matern deficitar, de exemplu femeile indiene cronic subnutrite care au un aport mic sau nul de proteine animale în primul trimestru de sarcină au avut copii cu greutate mare la naştere.(31)

Bolile autoimune. Lupusul sistemic eritematos

Lupusul sistemic eritematos (LSE) este o boală inflamatorie autoimună sistemică care afectează tegumentele şi sistemul musculoscheletic matern ca şi pe cel al fătului. LSE este caracterizată prin hiperactivitate imună cu foarmarea de anticorpi patogeni. De exemplu avortul precoce din primul trimestru de sarcină este asociat cu anticorpi antifosfolipidici materni care includ anticorpi anticoagulanţi de tip lupic şi anticorpi anticardiolipină. LSE este de asemenea asociat cu creşterea frecvenţei pre-eclampsiei, prematurităţii, retard în dezvoltare cu nou-născut mic pentru vârstă gestaţională. Sindromul de lupus neonatal (nou-născut cu anomalii dermatologice, cardiace şi hepatice) este datorat transferului pasiv al anticorpilor anti-Ro/SSA şi  anti-La/SSB (anticorpi antinucleari) la unii copii ai mamelor afectate de boli autoimune. Manifestările cardiace includ anomalii de conducere (bloc atriventricular de grad I, II sau III), fibroelastoză endocardică şi cardiomiopatie. (32, 33)

Miastenia gravis

Miastenia gravis este o boală mediată imun, determinată de anticorpi serici ce se leagă de receptorul nicotinic pentru acetilcolină (anticorpi anti-AchR), receptor esenţial pentru transmiterea neuromusculară, conducând la slăbiciune musculară progresivă şi oboseala musculaturii voluntare. Unele studii au arătat că transferul transplacentar de anticorpi materni anti AchR la făt poate determina un risc crescut de avort sontan sau naştere prematură sau, la 10% dintre nou-născuţi, miastenia-gravis neonatală trecătoare cu hipotonie, detresă respiratorie şi dificultăţi de alimentaţie ce se rezolvă de obicei în 4-6 săptămâni. In unele cazuri s-au raportat contracturi congenitale multiple la nou-născut, dismorfie craniofacială, edem cutanat, cifoză/ scolioză, pterigii multiple şi urechi jos inserate. (34, 35)

Fenilcetonuria

Fenilcetonuria este o boală rară ce afectează metabolismul fenilalaninei,transmisă autosomal recesiv, asociată cu concentraţii plasmatice crescute de fenilalanină mai mari de 1000 µmol/L. fenialanina are efect teratogen în cursul sarcinii, determinând retard al creşterii intrauterine şi postnatale, microcefalie, deficit intelectual, defecte cardiovasculare (ventricul drept cu dublă cameră de ieşire, tetralogie Fallot şi defect septal ventricular). (36, 37) Concentraţia optimă de fenilalanină maternă trebuie strict menţinută pe tot parcursul sarcinii pentru a reduce riscul de anomalii congenitale. (38)

Febra maternă în primul trimestru de sarcină

Defectele de tub neural (anencefalia, spina bifida, encefalocelul) au o etiologie complexă, implicând atât factori genetici cât şi factori de mediu. (39, 40) Unele studii au indicat faptul că purtătorii genei ce reduce metabolismul folatului (SLC19A1) sunt asociaţi cu creşterea riscului de defecte de tub neural (DTN). Riscul pentru DTN este influenţat de interacţiunea dintre varianta genică SLC19A1 (rs1051266 GG/GA) şi febra maternă din primul trimestru de sarcină. (41)

Concluzii

In concluzie, cunoaşterea teratogenilor umani oferă posibilitatea de a preveni unele tipuri de malformaţii congenitale. Acest studiu demonstrează continua necesitate de a evalua statusul de sănătate al mamei atunci când avem de a face cu copii cu anomalii congenitale. Identificarea mamelor şi a sarcinilor cu risc, precum şi discutiile despre riscul teratogen şi oferirea documentaţiei corespunzătoare are ca scop reducerea potenţialului teratogen al bolilor materne.

Bibliografie

1. Brent RL. The cause and prevention of human birth defects: what have we learned in the past 50 years? Congenit Anom (Kyoto) 2001;41:3–21.
2. Enid Gilbert-Barness, Teratogenic Causes of Malformations, Ann Clin Lab Sci Spring 2010 vol. 40 no. 2, 99-114
3. Wilson JG. Current status of teratology. General principles and mechanisms derived from animal studies. In: Handbook of Teratology (Wilson JG, Fraser FC, Eds), Plenum Press, New York, 1977; vol 1, pp 147–174.
4. Naeye RL. Maternal body weight and pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 1990;52:273–279
5. Andreasen KR, Andersen ML, Schantz AL. Obesity and pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:1022–1029.
6. Cedergren MI, Selbing AJ, Kallen BA. Risk factors for cardiovascular malformation: a study based on prospectively collected data. Scand Work Environ Health 2002;28:12–17.
7. Wilson RM, Messaoudi I. The impact of maternal obesity during pregnancy on offspring immunity. Mol Cell Endocrinol. 2015 Jul 30. pii: S0303-7207(15)30035-6.
8. Torres-Espinola FJ, Berglund SK, García-Valdés LM, Segura MT, Jerez A, Campos D, Moreno-Torres R, Rueda R, Catena A, Pérez-García M, Campoy C; PREOBE team.Maternal Obesity, Overweight and Gestational Diabetes Affect the Offspring Neurodevelopment at 6 and 18 Months of Age – A Follow Up from the PREOBE Cohort. PLoS One. 2015 Jul 24;10(7):e0133010. doi: 10.1371/journal.pone.0133010.eCollection 2015.
9. Sadler TW. Embryology of neural tube development. American journal of medical genetics. 2005; 135C: 2-8
10. Baker L, Piddington R. Diabetic embryopathy: a selective review of recent trends. Diabetes Complicat 1993;7:204–212.
11. Wells G, Bleicher K, Han X, McShane M, Chan YF, Bartlett A, White C, Lau SM. Maternal Diabetes, Large-for-Gestational-Age Births, and First Trimester Pregnancy-Associated Plasma Protein-A. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun;100(6):2372-9.
12. Loeken MR. Advances in understanding the molecular causes of diabetes induced birth defects. J Soc Gynecol Invest 2006; 13:2–10.
13. de Vigan, Verite V, Vodovar V. Diabetes and congenital anomalies data from Paris registry of congenital anomalies. 1985–1987. Reprod Toxicol 2000;14:76.
14. Nielsen GL, Sorensen HT, Nielsen PH, Sabroe S. Glycosylated hemoglobin as predictor of adverse fetal outcome in type I diabetic pregnancies. Acta Diabetol 1997;34:217–222.
15. Bohuslavova R, Skvorova L, Cerychova R, Pavlinkova G. Gene expression

profiling of changes induced by maternal diabetes in the embryonic heart. Reprod Toxicol. 2015 Jun 11. pii: S0890-6238(15)00154-9.

16. Kucera J. Rate and type of congenital anomalies among offspring of diabetic women. J Reprod Med 1971;7:73–82.
17. Passarge E. Congenital malformation and maternal diabetes. Lancet 1965;1:324–325.
18. Xiang AH, Wang X, Martinez MP, Walthall JC, Curry ES, Page K, Buchanan TA,

Coleman KJ, Getahun D. Association of maternal diabetes with autism in offspring.JAMA. 2015 Apr 14;313(14):1425-34.