Cancerul de colon ereditar polipozic

Șef de lucrări Dr. Andreea Catană

Introducere. Epidemiologie

Polipoza adenomatoasă familială (PAF), este un sindrom de neoplazie familială, cu transmitere mendeliană autosomal dominantă, caracterizat prin apariția precoce a sute sau chiar mii de polipi adenomatoși diseminați în întreg colonul și rectul. În absența tratamentului profilactic PAF evoluează invariabil spre cancer colonic până la vârsta de 35-40 ani. De asemenea, există un risc crescut și pentru alte tumori maligne.

Incidența PAF este constantă în întreaga lume și variază de la 1:6000 la 1:12000 nașteri, fără diferențe majore în ceea ce privește incidența afecțiunii la cele 2 sexe sau populații diferite.

Descriere clinică

Patologiile polipozice asociate genei APC includ polipoza adenomatoasă familială (FAP), FAP atenuată și adenocarcinomul gastric asociat polipozei proximale gastrice (GAPPS).

  1. Polipoza adenomatoasă familială

La indivizii afectați de PAF, polipii adenomatoși colorectali încep să apară în a doua sau a treia decadă a vieții; vârsta medie de diagnosticare a polipilor este de 16 ani (interval de la 7 la 36 ani). Până la vârsta de 35 de ani, 95% dintre indivizii afectați de PAF prezintă polipi. Odată apăruți, polipii cresc rapid în număr; atunci când expresia colonică este în plină dezvoltare, sute până la mii de polipi adenomatoși colonici pot fi observați. În lipsa colectomiei, cancerul de colon este esențial inevitabil. Vârsta medie de diagnosticare a cancerului de colon a pacienților netratați este de 39 de ani (interval între 34 și 43 de ani). Șapte la sută dintre pacienții netratați, afectați de PAF, dezvoltă cancer de colon până în jurul vârstei de 21 de ani, 87% până la 45 de ani iar 93% până la 50 de ani. Deși această situație este rară, au fost raportați pacienți asimptomatici sub vârsta de 50 de ani. Variabilitatea fenotipică inter- și intra-familială este o caracteristică foarte comună.

Riscul de a dezvolta cancer extracolonic în PAF pe parcursul vieții.

LocalizareTip de cancerRisc pe parcursul vieții
Intestin subțire: duoden și periampularCarcinom4% – 12%
Intestin subțire: duoden distalCarcinomRar
PancreasAdenocarcinom~1%
TiroidaCarcinom tiroidian papilar1% – 12%
SNCObișnuit, meduloblastom<1%
FicatHepatoblastom1,6%
Ducte biliareAdenocarcinomScăzut, dar mai ridicat față de populația general
StomacAdenocarcinom<1% la populația vestică

 

Polipi ai intestinului subțire și cancerul. Polipii adenomatoși ai duodenului, observați la 50% – 90% dintre pacienții afectați de PAF, sunt comun regăsiți în al doilea sau al treilea segment al duodenului și mai puțin frecvent în intestinul subțire distal. S-a dezvoltat un sistem de clasificare a polipilor duodenali, bazat pe numărul și dimensiunea polipilor, histopatologie si gradul de displazie. Nu a fost găsită o asociere clară între numărul de polipi colonici și numărul de polipi ai tractului gastrointestinal superior.

Polipii adenomatoși ai regiunii periampulare (incluzând papila duodenală și ampula Vater) sunt descoperiți la cel puțin 50% dintre pacienții afectați de PAF. Polipii din această zonă pot cauza obstrucție a ductul pancreatic, rezultând în pancreatită sau obstrucția ductelor biliare, aceste evenimente având o frecvență crescută în PAF. Acești polipi sunt deseori mici și necesită o endoscopie din plan sagital pentru vizualizare. Se presupune că secrețiile pancreaticobiliare (ex: bila) afectează dezvoltarea adenoamelor și sunt suspectul principal pentru riscul ridicat de transformare malignă ce s-a observat la polipii din regiunea periampulară.

Riscul pe parcursul vieții de neoplazie de intestin subțire este 4%-12%, cu o mare majoritate debutând în duoden. Adenocarcinomul duodenal apare cel mai des în zona periampulară. S-a raportat având debutul între vârsta de 17 și 81 de ani, cu o vârstă medie de diagnostic între 45 și 52 de ani. Cancerul enteric distal de duoden poate apărea la acești pacienți, dar este un eveniment rar. Ruys et al au identificat doar 17 cazuri de carcinom jejunal și 3 cazuri de carcinom ileal, la pacienți afectați de PAF, ce au fost raportate în literatură.

Cancer pancreatic. Deși există date limitate, un singur studiu, ce a inclus 197 de familii afectate de PAF, a revelat un risc relativ de cancer pancreatic în valoare de 4,5 pentru pacienții afectați de PAF și rudele lor la risc, comparativ cu populația generală. Riscul pe parcursul vieții de cancer pancreatic până la vârsta de 80 de ani la pacienții afectați de PAF a fost estimat la 1%.

Cancer tiroidian și patologia benignă a tiroidei. Un mare grad de variabilitate în ceea ce privește frecvența cancerului tiroidian este caracteristică pacienților afectați de PAF. O varietate de review-uri retrospective au raportat o prevalență cu valori între 0,4% și l2%, pe când studiile prospective au descoperit valori ale prevalenței crescute, cu valori între 2,6% și 11,8%. Există o diferență impresionantă în ceea ce privește raportul femei/bărbați, în valoare de 80 la 1, pentru PAF, cu o majoritate de mai bine de 80% dintre pacienți diagnosticați între vârsta de 18 și 35 de ani. Histopatologia papilară predomină în aceste cazuri și poate avea un model cribriform. Un subtip rar de carcinom papilar tiroidian, numit varianta cribriformă-morulară, este asociat cu PAF. Deși apare în mod obișnuit în cazul cancerului sporadic, această variantă de carcinom papilar tiroidian este o indicație pentru testarea genetică germinala a genei APC.

Datele în ceea ce privește rata apariției patologiei benigne tiroidiene la pacienții afectați de PAF sunt limitate. Într-un studiu retrospectiv, 9,1% dintre pacienții afectați au prezentat patologie benignă a tiroidei (hipotiroidism, chisturi, gușă și/sau tiroidită), în timp ce un studiu prospectiv privind profilaxia a descoperit că 38% dintre pacienți prezentau noduli benigni tiroidieni. Diferențele între mărimea eșantioanelor și modul de proiectare a studiilor (retrospectiv, comparativ cu studiu prospectiv privind profilaxia) contribuie cel mai probabil la discrepanțele dintre rata de patologie tiroidiană raportată. S-a observat o incidență familială crescută și preponderența de apariție la sexul feminin.

SNC. Tumorile sistemului nervos central ce pot apărea la pacienții afectați de PAF sunt de obicei reprezentate de meduloblastoame. Riscul de dezvoltare a tumorilor SNC este crescut substanțial la acești pacienți, deși riscul absolut este de doar 1%. Din punct de vedere istoric, asocierea polipozei colonice cu tumori ale SNC a fost inclusă în cadrul denumirii de sindrom Turcot, dar această distincție nu mai este folositoare din punct de vedere clinic.

Hepatoblastom. Riscul de dezvoltare a hepatoblastomului în PAF este de 750 până la 7500 mai mare față de populația generală, deși riscul absolut este de doar 2%. Majoritatea hepatoblastoamelor apar înaintea vârstei de trei ani.

Polipi gastrici și cancer. Riscul pentru polipi adenomatoși ai glandelor fundice gastrice este crescut în PAF.

  • Polipii glandelor fundice gastrice (FGP) sunt neoplazii benigne localizate la nivelul fundului și corpului stomacului; unii autori îi încadrează în clasificarea de hamartoame, dar această clasificare este dezbătută. FGP apar la aproximativ jumătate dintre indivizii afectați de PAF și sunt supuse unor modificări displazice mai des decât FGP sporadici.
  • Polipii adenomatoși, ai doilea cei mai prevalenți în ceea ce privește leziunile gastrice prezente la pacienții afectați de PAF, sunt de obicei localizați la nivelul antrului gastric.

Riscul de cancer gastric la pacienții din culturile vestice este scăzut, deși există cazuri raportate. Rata cancerului gastric la pacienți de origine japoneză sau coreană, afectați de PAF, ar putea fi de 10 ori mai crescută față de populația generală. Adenocarcinomul gastric se consideră a se dezvolta cel mai des din adenoame, dar poate apărea și de la nivelul polipilor glandelor fundice.

Manifestări extraintestinale non-maligne ale PAF

Din punct de vedere istoric, asocierea dintre polipoza colonică și manifestări proeminente extraintestinale, precum osteoame, anomalii dentare și leziuni cutanate benigne a fost încadrată în entitatea clinică cunoscută ca și sindromul Gardner, în onoarea lui Eldin Gardner, cel ce a descris pentru prima oară această asociere. În acest moment este clar faptul că aceste familii dețin o variantă patogenică a APC și trebuie clasificate ca fiind afectate de PAF.

Osteoamele apar la aproximativ 20% dintre pacienții afectați de PAF. Acestea sunt creșteri osoase, cel mai des localizate la nivelul craniului si mandibulei; cu toate acestea, pot apărea la nivelul oricărui alt os din corp. Osteoamele, de obicei, nu sunt cauza unor probleme clinice și nu prezintă transformare malignă; acestea pot apărea la copii înaintea dezvoltării polipilor colonici.

Anomalii dentare. Dinți ce nu au erupt, absența congenitală a unuia sau mai multor dinți, dinți supranumerari sau chisturi dentigeroase (un chist odontogenic asociat cu coroana unuia dintre dinții ce nu au erupt), dar și odontoame au fost raportate la aproximativ 17% dintre pacienții cu PAF, prevalența acestora fiind evident crescută față de valoarea de 1%-2% din cadrul populației generale.

Hipertrofia congenitală a epiteliului pigmentar retinian (CHRPE) se referă la leziunile pigmentare, discrete, plate ale retinei, ce nu depind de vârsta pacientului și nu sunt cauza unor probleme clinice. CHRPE a fost raportată la 75% dintre pacienții cu PAF. Vizualizarea CHRPE necesită efectuarea examinării fundului de ochi cu un oftalmoscop indirect printr-o pupilă dilatată. Observarea unor CHRPE multiple sau localizate bilateral ar putea fi o indicație că un membru la risc al unei familii a moștenit PAF, față de cazul observării leziunilor izolate, ce pot fi întâlnite în populația generală.

Leziunile cutanate benigne includ chisturi epidermoide și fibroame ce pot fi regăsite pe orice zonă a corpului, inclusiv la nivelul feței. Acestea reprezintă îngrijorarea primară din punct de vedere cosmetic, deoarece nu par să dețină potențialul de malignizare. Au fost raportat pilomatricoame multiple (tumori benigne ale foliculului pilos), deși au reprezentat un eveniment rar.

Tumorile desmoide se dezvoltă la aproximativ 10% – 30% dintre pacienții cu PAF. Riscul pentru tumori desmoide la acesti pacienti este de 800 de ori mai mare față de riscul populației generale. Cel puțin 7,5% dintre fibromatozele de tip desmoid sunt descoperite la pacienții cu PAF. Aceste tumori benigne fibroase, slab înțelese, reprezintă proliferări clonale ale miofibroblaștilor, cu activitate invazivă locală, lipsite de activitate metastatică. O leziune fibromatoasă distinctă din punct de vedere patologic, numită fibromul asociat Gardner (GAF), este presupusă a fi precursorul acestor leziuni.

Incidența tumorilor desmoide în PAF este cea mai crescută în timpul celei de-a doua și a treia decade de viață, vârsta de debut la 80% dintre cazuri fiind sub 40 de ani. Aproximativ 65% dintre tumorile desmoide de la pacienții afectați de PAF apar în abdomen sau în peretele abdominal. Tumorile desmoide pot produce compresiune asupra organelor abdominale sau pot complica intervențiile chirurgicale abdominale. Aproximativ 5% dintre pacienții cu PAF prezintă o morbiditate și/sau mortalitate crescută din cauza tumorilor desmoide, cu cea mai mare rată de mortalitate raportată pentru tumorile intra-abdominale. Tumorile desmoide abdominale pot apărea spontan sau pot urma unei intervenții abdominale. Efectul gravidității asupra creșterii tumorilor desmoide nu este cunoscut. Factori predictivi independenți pentru tumorile desmoide includ: o variantă patogenică aflată pe catena 3’ a codonului 1399 din cadrul genei APC, istoric familial de tumori desmoide, sexul feminin și intervenții chirurgicale abdominale regăsite în cadrul antecedentelor personale patologice. Istoricul familial pozitiv al tumorilor desmoide este asociat cu un risc de magnitudine mare; asocierea unei rude de gradul I cu tumorile desmoide a demonstrat un risc relativ de 7 ori mai mare față de populația generală.

Tumorile desmoide pot fi evaluate folosind computerul tomograf (CT) sau RMN. S-a dezvoltat un sistem de evaluare prin CT a tumorilor desmoide din PAF.

Tumorile adrenale sunt raportate a fi de două până la patru ori mai prevalente în PAF față de populația generală. Tumorile adrenale sunt regăsite la 1%-3% din populația generală; o analiză retrospectivă a identificat tumori adrenale la 7,4% dintre pacienții afectați de PAF, iar un studiu prospectiv, ce a inclus 107 indivizi afectați de PAF, a descoperit la 13% dintre aceștia tumori adrenale ≥1,0 cm în cadrul examinărilor CT. Majoritatea acestor tumori erau adenoame asimptomatice descoperite incidental, deși au fost raportate și leziuni funcționale sau carcinoame.

  1. PAF în formă atenuată

PAF în formă atenuată este caracterizată de polipi colonici în număr mic (medie de 30) față de PAF clasică, dar cu risc semnificativ crescut de dezvoltare a cancerului colorectal. Polipii tind să fie localizați la nivelul colonului proximal față de componenta clasică.

Riscul cumulativ de dezvoltare a cancerului colorectal până la vârsta de 80 de ani în forma atenuată este estimat la 70%. Vârsta medie de diagnosticare a cancerului de colon la acești pacienti este între 50 și 55 de ani – cu 10-15 ani mai târziu față de cei cu PAF, dar precoce față de pacienții suferinzi de cancer de colon sporadic.

In cadrul a două familii de talie mare, afectate de PAF atenuată și purtătoare a unei variante germinale patogenice identice a genei APC:

  • Numărul mediu de polipi adenomatoși la 120 de pacienți cu variante patogenice a fost de 25 (interval de la 0 la 470);
  • 44 din cei 120 de pacienți (~37%) purtători de variante patogenice ce prezentau istoric detaliat disponibil a colonoscopiilor prezentau mai puțin de 10 polipi adenomatoși;
  • 3 din cei 44 de pacienți purtători de variante patogenice ce prezentau mai puțin de 10 polipi erau afectați de cancer colorectal; unul dintre cei trei pacienți a fost diagnosticat înaintea vârstei de 30 de ani.

Descoperiri adiționale în cadrul PAF atenuate pot fi reprezentate de:

  • Polipi și cancer al tractului gastrointestinal superior, similar cu ceea ce s-a observat în forma clasică;
  • Anumite manifestări extraintestinale ale PAF; cu toate acestea, CHRPE și tumorile desmoide sunt evenimente rare;
  • Cancer tiroidian.
  1. Adenocarcinomul gastric asociat cu polipoza proximală gastrică (GAPPS)

GAPPS a fost descris pentru prima oară în anul 2012 la trei familii afectate de polipoza glandelor fundice și adenocarcinom gastric de tip intestinal. Pacienții afectați de GAPPS din acest studiu au avut un risc crescut de dezvoltare a cancerului gastric față de pacienții afectați de PAF sau PAF în forma sa atenuată, în tip ce antrul gastric, pilorul, intestinul subțire și colonul nu erau afectate. Testarea genetică a genei APC și a altor gene nu a dezvăluit inițial nici o variantă patogenică cu adevărat cauzativă în cele 3 familii. Ulterior, aceste trei familii, adițional celor trei noi familii descoperite ca fiind afectate de GAPPS, au fost revelate ca fiind purtători pozitivi ai unor variante asociate patologic, din motivul de legare (binding motif) Ying Yang 1 (YY1) din cadrul regiunii promotorii 1B a genei APC. Variante asociate patologic din cadrul regiunii promotorii 1B au fost descoperite în cadrul tuturor celor șase familii.

O altă familie afectată de GAPPS a fost descoperită ca fiind purtătoare a unei variante asociate patologic din cadrul regiunii promotoare 1B a genei APC. Un cancer gastric metastatic s-a dezvoltat la unul dintre pacienții urmăriți, în ciuda profilaxiei prin endoscopie și multiplelor biopsii prelevate în cadrul acestei proceduri. Doi alți pacienți ai acestei familii au suferit intervenții de gastroscopie; multiple biopsii în timpul acestor proceduri au revelat polipoza glandelor fundice cu un grad scăzut și, local, grad crescut, de displazie, dar fără a se decela cancer invaziv. În urma gastrectomiei ulterioare, cei doi pacienți au fost diagnosticați cu adenocarcinom gastric în stadiu precoce.

Se crede că motivul pentru care variantele asociate patologic regiunii promotorii 1B rezultă în fenotipul de polipoză gastrică, dar nu și cea de colon, se datorează expresiei restricționate a acestei regiuni la nivelul stomacului; regiunea promotorie 1A ce conduce expresia genei APC la nivelul colonului este inactivată prin metilare la nivelul țesutului gastric. Astfel, expresia normală a genei APC este prezentă în colon în cadrul acestei patologii, dar această expresie este pierdută la nivelul stomacului datorită metilării promotorului 1A și mutației promotorului 1B.

  1. Corelații genotip-fenotip

 

Deși variații apar în cadrul unui singur individ, dar și a familiei sale, purtători ai aceleași variante patogenice a genei APC, un efort real s-a direcționat către descoperirea corelațiilor dintre genotip și fenotip. S-a sugerat folosirea acestor asocieri în crearea strategiilor de management, deși alte voci susțin ca deciziile terapeutice să nu folosească genotipul ca și baza algoritmului medical.

Deși aceste corelații nu se utilizează în practica medicală de rutină în acest moment, următoarele asocieri ar putea deveni importante în deciziile de management:

  • Cea mai frecvent întâlnită variantă patogenică este localizată la nivelul codonului 1309 (c.3927_3931delAAAGA). Variantele patogenice ale acestui codon conduc la un număr crescut de adenoame colonice la o vârstă fragedă;
  • Vârsta medie de debut a simptomatologiei colonice variază în funcție de locația variantei patogenice:
    • La nivelul codonului 1309: 20 de ani;
    • Între codonul 168 și 1580 (excluzând 1309): 30 de ani;
    • Catena 5’ a codonului 168 și catena 3’ a codonului 1580: 52 de ani;
  • Polipoza masivă (o medie de 5000 de polipi) a fost raportată la variantele patogenice localizate la nivelul codonilor 1250-1464;
  • PAF în formă atenuată a fost asociată cu următoarele:
    • Variante patogenice (de obicei variante trunchiate) pe catena 5’ a genei (codonii 1-177), exonul 9 și capătul distal al catenei 3’ a genei;
    • Delețiile interstițiale ale cromozomului 5q22, ce includ APC;
    • Deleții parțiale și complete ale genei;
    • Mozaicism somatic al variantelor patogenice APCce sunt in general asociate cu PAF;
  • Un risc de 4 ori mai crescut de a dezvolta adenoame duodenale a fost regăsit la pacienții cu variante patogenice localizate între codonul 976 și 1067, într-un studiu ce includea pacienți italieni afectați de PAF;
  • Manifestările proeminente extracolonice se corelează de obicei (deși nu complet) cu variantele patogenice ale APCaflate distal. Un studiu retrospectiv, în care au fost incluși 190 de pacienți afectați de PAF, ce a evaluat nouă manifestări extracolonice (tumori desmoide, osteoame, chisturi epidermoide, adenoame duodenale, polipi gastrici, hepatoblastoame, anomalii dentare, cancer periampular și tumori ale SNC) au descoperit că:
    • Pacienții cu variante patogenice localizate la nivelul codonilor 1395-1493 au avut o rată semnificativ crescută de tumori desmoide, osteoame, chisturi epidermoide, față de cei cu variante patogenice localizate la nivelul codonilor 177-452;
    • Pacienții cu variante patogenice la nivelul codonilor 1395-1493 au avut rate semnificativ crescute de tumori desmoide și osteoame față de cei cu variante patogenice localizate între codonii 457 și 1309;
    • Nici un individ cu variantă patogenică la nivelul codonilor 177-452 nu a dezvoltat osteoame sau cancere periampulare;
    • Doar pacienții cu variante patogenice localizate la nivelul codonilor 457-1309 au dezvoltat hepatoblastoame și/sau tumori ale SNC.
  • Tumorile desmoide au demonstrat următoarele corelații:
    • După revizuirea datelor combinate a 2098 de indivizi afectați de PAF, Sinha et al au descoperit că variantele patogenice aflate la capătul 3’ a codonului 1399 al genei APCs-au asociat cu dezvoltarea tumorilor desmoide, cu o rată a șanselor (odds ratio) în valoare de 4,37;
    • Un studiu cuprinzând 269 de pacienți cu variante patogenice identificabile ale APCa descoperit tumori desmoide la 20% dintre cei cu variante patogenice de la nivelul catenei 5’ a codonului 1444, 49% dintre pacienții cu variante de la nivelul catenei 3’ a codonului 1444 și 61% dintre indivizii cu variante patogenice localizate la nivelul codonilor 1445-1580;
    • Câteva familii cu tumori desmoide severe și variante patogenice aflate la capatul extrem 3’ al genei au fost raportate;
    • Nieuwenhuis & Vasen au descoperit o asociere constantă a tumorilor desmoide și variante patogenice localizate distal față de codonul 1444;
    • Datele privind tumorile desmoide și genotipurile asociate sunt controversate. Church et al au evaluat recent asocierea între incidența și severitatea tumorilor desmoide din PAF și genotip. Deși s-a descoperit o incidență crescută pentru variantele patogenice aflate pe catena 3’ a codonului 1399, autorii au concluzionat că aceste tumori se pot dezvolta în ciuda situsului mutațional. Adițional, variantele patogenice din această regiune sunt deseori simptomatice și letale.
  • CHRPE este asociat cu:
    • Variante patogenice localizate la nivelul codonilor 148-2043;
    • Deleții complete ale genei APC.
  • Pacienții afectați de cancer tiroidian și PAF:
    • La 24 de pacienți, majoritatea variantelor patogenice identificate se aflau pe sensul 5’ al codonului 1220;
    • Nouă dintre cei 12 pacienți purtau variante patogenice ale genei APClocalizate proximal față de regiunea de agregare mutațională (cluster region).
  • Un reviewal literaturii publicate până în august 2006 și un raport adițional al pacientilor afectați, realizat de Nielsen et al, a descoperit 89 deleții submicroscopice ale genei APC (42 parțiale și 47 deleții complete). Majoritatea delețiilor parțiale și complete APC s-au asociat cu prezența a 100-2000 de adenoame colonice, deși s-au descoperit și pacienți afectați de forma atenuată a PAF. S-au observat leziuni extracolonice la 36% dintre pacienți, fără diferențe semnificative în ceea ce privește mărimea deleției. O deleție completă și una parțială concomitentă a fost regăsită la 94 de pacienți. În alte șase raportări de indivizi purtători de deleții parțiale sau complete, toți au fost clasificați ca având un fenotip de tip PAF.

 

  1. Penetranța

În PAF, penetranța polipozei adenomatoase colonice și a cancerului de colon este virtual 100% pentru toți indivizii netratați.

În PAF atenuată, penetranța polipozei colonice nu este la fel de bine înțeleasă, deși riscul estimat de cancer de colon până la vârsta de 80 de ani este de aproximativ 70%.

  1. Nomenclatura

PAF este cunoscută ca și polipoza familială colică. Un termen istoric pentru PAF este polipoza adenomatoasă colică (adenomatous polyposis coli – APC); APC se referă în acest moment la gena relevantă. PAF se referă de obicei la forma clasică, cu mai mult de 100 de polipi colici prezenți. Termenul de PAF clasică și PAF pot fi utilizați interschimbabil.

Sindromul Gardner reprezintă asocierea polipozei adenomatoase colonice din PAF cu osteoame și tumori ale părților moi (chisturi epidermoide, fibroame, tumori desmoide). Când aceste leziuni sunt proeminente, mulți clinicieni optează în a folosi termenul de sindrom Gardner. Cu toate acestea, aceste manifestări pot apărea la orice individ afectat de PAF, chiar dacă există sau nu alte manifestări extraintestinale. Sindromul Gardner a fost considerat la un moment dat ca și o entitate clinică complet distinctă; cu toate acestea, se cunoaște faptul că variantele patogenice ale APC sunt cauza PAF dar și a sindromului Gardner. Există corelații între proliferările extraintestinale și localizarea variantelor patogenice. Vezi Corelații Genotip-Fenotip.

Sindromul Turcot reprezintă asocierea dintre polipoza colonică sau cancerul colorectal și tumorile sistemului nervos central (SNC). Vorbind din punct de vedere istoric, sindromul Turcot a fost utilizat în descrierea indivizilor cu PAF sau sindrom Lynch (vezi Diagnostic diferențial) ce prezentau în același timp tumori ale sistemului nervos central. Fundația moleculară a acestui sindrom o reprezintă fie o variantă patogenică a APC asociată PAF, fie o variantă patogenică aflată în cadrul uneia dintre genele asociate sindromului Lynch. Tumorile SNC la indivizii cu variante patogenice ale genei APC sunt, în mod caracteristic, meduloblastoame, față de cele din sindromul Lynch, unde acestea sunt reprezentate de glioblastoame multiforme. La fel ca și sindromul Gardner, sindromul Turcot a fost considerat o entitate clinică distinctă; cu toate acestea, în acest moment se asumă faptul că toți indivizii afectați de PAF prezintă un risc ridicat pentru tumori ale creierului, deși riscul de-a lungul vieții rămâne relativ scăzut. Astfel, sindromul Turcot este un termen istoric cu utilitate clinică redusă.

PAF atenuată (numită și polipoza adenomatoasă colică atenuată) pare să fie aceeași entitate cu „sindromul ereditar al adenoamelor plate”.

  1. Prevalența

Estimările prevalenței PAF variază de la 1:6850 la 1:31250 de nou-născuți (2.29 la 3.2 cazuri/100.000 de indivizi). Frecvența este relativ constantă în lume, ambele sexe fiind afectate în mod egal.

PAF atenuată este o patologie probabil subdiagnosticată, datorită numărului redus de polipi colonici și a riscului scăzut de dezvoltare a cancerului colorectal, comparativ cu PAF.

Prevalența GAPPS este necunoscută la acest moment.

Patologiile polipozice asociate genei APC sunt responsabile în istorie de 0,5% din totalitatea cancerelor colorectale; acest număr este în scădere, datorită tratării cu succes a membrilor din familiile afectate aflați la risc, ce include detecția precoce a polipilor și colectomia profilactica.

Patologii înrudite genetic (alelic)

Deleția 5q22. Delețiile interstițiale ale cromozomului 5q22 ce includ gena APC au fost raportate la pacienți afectați de PAF în forma atenuată și clasică. În toate aceste rapoarte, acești indivizi prezentau retard mental, ușor spre moderat; majoritatea prezentau trăsături dismorfice.

Diagnostic diferențial

Patologiile polipozice asociate genei APC pot fi diferențiate de alte entități ereditare de cancer de colon și sindroame polipozice gastrointestinale prin testarea genetică moleculară, diagnosticul histopatologic și caracteristicile lor fenotipice.

  1. Boli ereditare ce trebuie considerate în cadrul diagnosticului diferențial

Polipoza asociată mutației MUTYH (MAP). Fenotipul colonic al MAP poate fi similar cu PAF atenuată, dar acest fenotip se transmite ereditar după modelul autozomal recesiv. Variantele germinale patogenice bialelice ale MUTYH predispun pacienții la multiple adenoame sau polipoze colice. Dacă o variantă patogenică APC nu este identificată la un pacient cu polipoza colonică, trebuie considerată testarea genetică moleculară a genei MUTYH.

Variante germinale patogenice bialelice ale MUTYH au fost descoperite la pacienți diagnosticați de cancer colorectal la vârste până în 50 de ani, având polipi în număr mic sau inexistenți. Frecvența polipozei duodenale are valori între 4% și 25% dintre indivizii purtători de variante patogenice bialelice ale MUTYH; s-au observat și leziuni extraintestinale cu această ocazie.

Într-un studiu al pacienților ce prezentau polipoză fără a fi identificată o variantă patogenică a genei APC, rata de detecție a variantelor patogenice MUTYH a variat în funcție de severitatea polipozei; variante bialelice au fost descoperite la:

  • Patruzeci (18%) dintre cei 227 de pacienti diagnosticați cu 10, până la 100 de polipi, după vârsta de 25 de ani, sau mai mult de 100 de polipi după vârsta de 45 de ani;
  • Șapte (27%) dintre cei 26 de indivizi cu mai mult de 100 de polipi identificați la vârste cuprinse între 35 de ani și 45 de ani;
  • Nici unul dintre cei 41 de pacienți cu mai mult de 100 de polipi diagnosticați înaintea vârstei de 35 de ani;
  • Un singur pacient cu aproximat 1000 de polipi, diagnosticați la vârsta de 68 de ani.

Sindromul Lynch (cancerul de colon ereditar non-polipozic, HNPCC) este cauzat de variante germinale patogenice heterozigote prezente la nivelul uneia dintre cele 4 gene MMR („mismatch repair”) – MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 – sau EPCAM. Acest sindrom este caracterizat de riscul crescut pentru cancerul colorectal și alte forme de neoplazie (endometrial, ovarian, gastric, de intestin subțire, tract hepatobiliar, tract urinar superior, creier, piele). Poate fi dificil de efectuat diferențierea dintre sindromul Lynch și forma atenuată a PAF la pacienții cu un cancer colorectal cu debut precoce și număr redus de polipi adenomatoși colonici. În această situație, istoricul familial de cancer și manifestări extracolonice, dar și testarea instabilității microsateliților și testarea imunohistochimică a unei probe biologice tumorale dintr-un cancer ar putea fi de ajutor în stabilirea patologiei probabile.

Variantele patogenice bialelice din genele „mismatch”, deși rare, au fost raportate. Pacienții afectați prezintă frecvent tumori ale creierului, neoplazii hematologice și/sau cancere colorectale sau alte neoplazii aparținătoare sindromului Lynch în copilărie. Macule cafe-au-lait și/sau pistruii axilari/inghinali sunt observați la majoritatea indivizilor, iar multiple adenoame colorectale ce pot imita forma atenuată a PAF pot fi prezente.

Polipoza asociată genei MSH3, cauzata de variante patogenice bialelice ale genei MMR MSH3 se transmite ereditar sub formă autozomal recesivă. Se caracterizează prin adenoame colorectale și duodenale, cancer colorectal, gastric și astrocitom cu vârstă tânără de debut.

Sindromul Peutz-Jeghers (PJS) se caracterizează prin asocierea polipilor gastrointestinali de tip Peutz-Jeghers și pigmentarea mucocutanată, aceste manifestări fiind absente în cazul patologiei polipozice asociate APC. Polipii din această patologie sunt de obicei simptomatici și cel mai frecvent localizați în intestinul subțire (jejun, ileon și duoden, în ordinea prevalenței), dar pot apărea oriunde pe traseul tractului gastrointestinal. PJS se transmite ereditar după model autozomal dominant. Testarea moleculară genetică a genei STK11 identifică variante patogenice a acesteia la majoritatea pacientilor.

Sindromul hamartomatos PTEN (PHTS). Sindromul Cowden (CS), cea mai comună formă a PHTS, este asociat cu multiplii polipi colorectali, deși, în cadrul patologiei asociate genei APC, predomină polipii hamartomatoși, polipii juvenili, lipoamele și ganglioneuroamele; un risc ridicat de cancer colonic este caracteristic sindromului Cowden; cu toate acestea, cancerele de sân, tiroidă sau cel endometrial sunt mai des întâlnite. Aproximativ 80% dintre pacienții ce întrunesc criteriile de diagnostic pentru CS sunt purtători ai unei variante patogenice detectabile a genei PTEN.

Sindromul polipozei juvenile (JPS) se caracterizează prin predispoziția de a dezvolta polipi hamartomatoși, ceea ce este deseori o caracteristică de diferențiere dintre JPS și patologia asociata genei APC. Polipii hamartomatoși apar pe traseul tractului gastrointestinal – specific, la nivelul stomacului, intestinului subțire, colonului și rectului. Majoritatea indivizilor afectați de JPS dezvoltă polipi înaintea vârstei de 20 de ani. Unii pacienți pot avea doar 4 sau 5 polipi pe parcursul întregii vieți; alții, chiar și in cadrul acelorași familii, pot avea mai mult de 100. Majoritatea polipilor juvenili sunt benigni; cu toate acestea, poate apărea transformarea malignă. JPS se transmite ereditar pe model autozomal dominant. Aproximativ 20% dintre pacienții cu JPS au variante patogenice ale SMAD4, în timp ce 20% au variante patogenice ale genei BMPR1A; nu s-au descoperit pacienți cu variante patogenice ale genei APC.

Sindromul ereditar de polipoză mixtă (HMPS) se asociază cu un risc crescut de cancer colorectal și diferite tipuri multiple de polipi colorectali. Leziunea caracteristică a HMPS este reprezentată de polipii juvenili adenomatoși micști ai colonului. Adițional, se pot identifica adenoame, adenoame hiperplazice serate și polipi hiperplazici adenomatoși micști. HMPS este cauzat de o duplicație upstream a genei GREM1.

Neurofibromatoza tip 1 (NF1). Pacienții cu NF1 pot fi identificați cu multiple neurofibroame polipoide intestinale, sau ganglioneuroame, la nivelul intestinului subțire, stomacului și colonului. NF1 este cauzată de variantele patogenice ale genei NF1 și se transmite sub formă autozomal dominantă.

Polipoza asociată genei NTHL1, cauzată de variante germinale patogenice bialelice ale genei NTHL1, se transmite pe model autozomal recesiv. Șapte indivizi afectați de polipoză adenomatoasă (numărul polipilor aflat cu între 8 și 50) din 3 familii neînrudite au fost raportați inițial. Patru dintre acești pacienți erau diagnosticați cu cancer colorectal (vârsta cuprinsă între 40 și 67 de ani), fiecare dintre ei având multiple tumori colorectale. Pacienții cu polipoză asociată NTHL1 pot prezenta un risc crescut pentru cancerul endometrial, leziuni premaligne endometriale, adenoame duodenale și cancer duodenal. Multiple tumori primare (cancer colonic, chisturi mixte seroase și mucinoase ovariene, nevi intradermali, carcinom de vezică urinară, meningioame, keratoză seboreică multiplă, carcinom bazo-celular, adenoame colorectale multiple, carcinom scuamos și neoplasm mamar invaziv) au fost documentate la un alt pacient descoperit ca fiind purtător al unei variante germinale patogenice bialelice a NTHL1.

  1. Boli dobândite ce trebuie considerate în cadrul diagnosticului diferențial

Sindromul Cronkhite-Canada se caracterizează prin polipoza hamartomatoasă generală gastrointestinală, hiperpigmentare cutanată, allopecie și atrofia unghiilor.

Hiperplazia limfoidă nodulară, o boala limfoproliferativă, ce rezultă în noduli limfoizi hiperplazici la nivelul intestinului subțire, stomacului și colonului, poate fi asociată cu un sindrom de imunodeficiență variabilă comună.

Polipoza limfomatoasă este caracterizată de apariția unor limfoame primare extranodale la nivelul tractului gastrointestinal. Există două tipuri, ce includ polipoza limfomatoasă și limfomul tip mediteraneean.

Polipoza inflamatorie este caracterizată de polipi dobândiți, non-neoplazici, asociați unei boli inflamatorii intestinale, cel mai des în cazul colitei ulcerative.

Tumori colorectale sporadice. Majoritatea tumorilor colorectale, ce nu se demonstrează a fi familiale, au fost asociate cu o variantă patogenică somatică a genei APC, considerată a avea un rol în geneza precoce a neoplasmului colorectal.

Polipoza asociată terapiei a fost raportată recent ca o cauză posibilă pentru polipoza gastrointestinală. Cinci supraviețuitori ai cancerului juvenil, toți fiind tratați cu ajutorul radioterapiei și chimioterapiei, au fost raportați ca prezentând polipoza gastrointestinală. Cu toate acestea, nu este clar dacă radioterapia/chimioterapia este cauza acesteia sau a fost prezentă prin coincidență la toți acești pacienți.

  1. Alte boli ce trebuie considerate în cadrul diagnosticului diferențial

Sindromul de polipoză serată (cunoscut anterior ca și polipoza hiperplazică) este reprezentat de apariția multiplilor polipi serați colorectali (polipi hiperplazici, polipi/adenoame sesile serate și adenoame serate tradiționale). Nu se cunoaște dacă această patologie este ereditară sau dobândită. Deși polipii serați predomină în mod tipic, pacienții cu polipoză serată prezintă des multiple adenoame colorectale. Pacienții cu acest sindrom pot avea un istoric familial de cancer colorectal, deși este neobișnuit ca mai mult de un membru al familiei să întâlnească criteriile de diagnostic pentru sindromul de polipoza serată.

Management

  1. Evaluarea în urma diagnosticului inițial

Pacienții ce sunt diagnosticați cu PAF sau forma atenuată a sa ar trebui consiliați despre recomandărilor potrivite vârstei lor în ceea ce privește supravegherea și prevenirea manifestărilor primare, pe lângă tratamentul manifestărilor, așa cum este descris în această secțiune. În acest moment, un consens legat de ghidurile de management ale GAPPS nu a fost atins.

  1. Tratamentul manifestărilor

Parametrii practici, ce includ și informații despre intervențiile chirurgicale, au fost descrise de National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Colegiul American de Gastroenterologie, Societatea Americană a Chirurgilor de Colon și Rect, Societatea Americană de Oncologie Clinică și Societatea de Chirurgie Oncologică.

Polipi colici. Pentru pacienții afectați de PAF, colectomia este recomandată după ce adenoamele încep să apară. Colectomia poate fi amânată în funcție de dimensiunea adenoamelor, prezența histologiei avansate (arhitectură viloasă, displazie de grad înalt) și numărul polipilor adenomatoși. Indicațiile absolute pentru colectomie includ cancerul colorectal suspectat sau documentat, sau simptome semnificative (obstrucție, hemoragie – deși acestea nu sunt evenimente obișnuite în afara unui cancer). Indicațiile relative de colectomie includ prezența multiplelor adenoame mai mari de 6 mm ce nu pot fi gestionate rezonabil via endoscopie, o creștere numerică semnificativă a adenoamelor între examinările de supraveghere, prezența adenoamelor cu grad mare de displazie sau inabilitatea de explorare adecvată a colonului (ex: datorită nenumăratelor adenoame diminutive sau accesului/complianței limitate la colonoscopie).

Pentru pacienții suferinzi de PAF în forma atenuată, colectomia ar putea fi necesară, dar aproximativ o treime dintre pacienții cu polipi colici au un număr limitat a acestora pentru ca supravegherea periodică prin polipectomii colonoscopice să fie justificată.

Tipurile de colectomie includ următoarele:

  • Proctocolectomie cu anastomoză ileo-anală (IPAA) ce poate fi realizata laparascopic, asistat laparascopic sau deschis. IPAA poate fi capsată, lăsând 1-2 cm de epiteliu de tranziție anal sau mucoasă rectală inferioară in situ; sau poate fi suturată manual după mucosectomia anală completă.
  • Colectomie totală cu anastomoză ileorectală (IRA). Aceasta este o procedură realizată într-o singură etapă.
  • Proctocolectomie totală cu ileostomă permanentă.

Alegerea tipului de procedură depinde de circumstanțele clinice.

  • O IPAA este în general realizată în cadrul patologiei PAF unde povara polipilor rectali este crescută sau ca și procedura secundară după o IRA, când povara patologiei rectale nu poate fi gestionată endoscopic. Avantajul acestei proceduri este eliminarea aproape completă a riscului de cancer rectal și prezervarea relativ bună a funcției enterale. Poate exista un risc crescut de disfuncție vezicală/sexuală, iar rezultatele funcționale pot varia.
    • Un studiu a unor indivizi cu PAF și pungi ileale a descoperit că 57% dintre pacienți prezentau polipi adenomatoși în pungile ileale. Nu s-a descoperit o relație aparentă între dezvoltarea adenoamelor din punga ileală și severitatea polipilor din colon sau duoden. Au fost raportate cazuri de cancer, dezvoltat la nivelul zonei de tranziție chirurgicale, dar acesta a reprezentat un eveniment rar.
  • O IRA este în general luata în considerare când povara polipilor rectali este mică și se consideră a fi gestionabilă endoscopic (de obicei în cadrul PAF atenuate). Este o procedura simplă din punct de vedere tehnic cu rate mici ale complicațiilor. De obicei este asociată cu un rezultat funcțional bun și minimizează riscul de disfuncție urinară și sexuală. Această procedură nu ar trebui efectuată daca patologia rectală este severă sau pacientul nu poate fi supravegheat endoscopic cu încredere în zona rectală rămasă post-operator.
  • Proctocolectomia totală cu ileostomă este rareori necesară, cu excepția cazului când proctocolectomia este necesară (datorită poverii cancerului/polipilor rectali) iar contraindicația pentru IPAA este prezentă (ex: o tumoră desmoidă mezenterice ce previne o pungă să ajungă la nivelul podelei pelviene, cancer rectal inferior ce invadează podeaua pelviană, sau preferința pacientului datorită controlului slab sfincterian).

Polipii intestinului subțire. Eliminarea endoscopică sau chirurgicală a adenoamelor duodenale și/sau ampulare este recomandată dacă polipii demonstrează apariția modificării viloase sau prezența displaziei severe, depășesc diametrul de un centimetru sau sunt cauza unor simptome.

Opțiunile chirurgicale includ o duodenectomie ce cruță pancreasul, reprezentând o opțiune bună atunci când papila nu este implicată sau nu există suspiciuni de cancer. Pancreaticoduodenectomia (procedura Whipple) este o opțiune chirurgicală asociată cu o morbiditate semnificativ crescută; cu toate acestea, trebuie luata în considerare dacă papila duodenală este implicată sau există un cancer puternic suspectat sau chiar confirmat.

Osteoamele pot fi excizate pe motive cosmetice.

Tumorile desmoide. Tratamentele disponibile includ intervenția chirurgicala (asociată cu un risc crescut de recurență), medicamentele anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), anti-estrogenice, chimioterapia citotoxică și radiația.

Tumorile adrenale. Smith et al și Ferrandez et al nu au descoperit vreo dovadă ce ar demonstra necesitatea profilaxiei pentru tumori adrenale în PAF.

Chimioprofilaxia. Nu există agenți chimioprofilactici aprobați de FDA la acest moment pentru PAF.

AINS. Trialuri clinice controlate non-placebo și studii observaționale asupra Sulindac s-au demonstrat a fi inițial promițătoare, demonstrând o reducere remarcabilă a numărului și dimensiunilor polipilor. Cu toate acestea, aceste studii preliminare erau limitate în ceea ce privește proiectarea lor (controlate non-placebo, număr limitat de pacienti afectați, unii pacienți prezentau doar rectul disponibil explorării). Câteva trialuri controlate au confirmat ulterior o reducere a poverii polipilor în urma terapiei cu Sulindac. S-a observat reapariția rapidă sau creșterea numărului de polip după întreruperea tratamentului. Un studiu ulterior ce a fost proiectat pentru evaluarea prevenției primare a polipilor la pacienții cu variante patogenice APC a arătat o tendință nesemnificativă static de beneficiu comparativ cu placebo.

FDA a aprobat inițial Celecoxib pentru tratamentul PAF, pe baza dovezilor ce arătau o descreștere a poverii polipilor și a dimensiunii intracolice (dar și o descreștere moderată a celor din duoden). Cu toate acestea, datorită îngrijorărilor legate de sănătatea cardiovasculară și cerebrovasculară, Rofecoxib a fost scos de pe piață iar aprobarea FDA pentru Celecoxib a fost retrasă.

Aspirina s-a demonstrat ca având un beneficiu mic sau inexistent pentru PAF.

Interesul pentru combinarea medicamentelor AINS cu alte clase medicamentoase a fost adus la suprafață în momentul apariției raportărilor despre folosirea Sulindac în combinație cu Difluorometilornitina (Celecoxib) ce a demonstrat o reducere marcată a adenoamelor metacrone sporadice. Într-un studiu randomizat placebo-controlat a 92 de participanți afectați de PAF, utilizarea Sulindac împreună cu Erlotinib (un inhibitor de receptor EGF) a rezultat în scăderea poverii polipilor duodenali, comparativ cu placebo, după șase luni de utilizare. Reacțiile adverse au fost comune în grupul de control (87% au suferit de urticare tip acneică), dar reacțiile adverse severe au fost rare (2 participanți). Nu s-a identificat o diferență semnificativă statistic în momentul utilizării Celecoxib comparativ cu Celecoxib administrat împreună cu Difluorometilornitina (DEMO) în PAF în ce privește povara polipilor într-o zonă definită endoscopic (cu toate acestea, când s-a utilizat evaluarea video comprehensivă, s-a observat o scădere a poverii polipilor în grupul cu terapie combinată).

Un număr de trialuri de chimioprofilaxie au loc în acest moment (vezi Terapii sub investigare). FDA a anunțat că modificările în ceea ce privește numărul și dimensiunea adenoamelor nu este suficient pentru obținerea unei aprobări, fiind necesară o dovadă a beneficiului clinic. Exemple eligibile de beneficiu clinic includ scăderea riscului de cancer colorectal sau a nevoii de intervenție chirurgicală. Trialurile în desfășurare sunt proiectate pentru a se adresa acestor scopuri finale.

Notă: Administrarea AINS înaintea unei colectomii rămâne experimentală (vezi Terapii sub investigare).

 

  1. Prevenirea manifestărilor primare

Colectomia este recomandată pentru a reduce riscul de cancer colorectal în PAF. Pentru pacienții cu PAF în formă atenuată, colectomia ar putea fi necesară, dar, la aproximativ o treime dintre pacienți, polipii colici sunt destul de limitați în număr încât supravegherea prin polipectomie colonoscopică periodică să fie suficientă în a preveni neoplazia colorectală. Colonoscopia poate fi utilizată, astfel, pentru supraveghere, dar și prevenția cancerului colorectal.

Pentru a reduce riscul de adenocarcinom duodenal/periampular, excizia endoscopică sau chirurgicală a adenoamelor duodenale și/sau ampulare poate fi considerată dacă polipii prezintă modificări viloase sau displazie severă, dacă depășesc diametrul de un centimetru sau sunt cauza unei simptomatologii.

  1. Supravegherea

Multiple societăți profesionale au publicat ghiduri bazate pe dovezile disponibile până la aceasta oră, dar și pe consensul atins de experți. Următoarele recomandări sunt bazate pe aceste ghiduri ale societăților profesionale.

La pacienții cunoscuți cu PAF

  • Sigmoidoscopie sau colonoscopie o dată la unul sau doi ani, începând cu vârsta de 10 până la 12 ani.
  • Colonoscopie, odată ce au fost descoperiți polipi.
  • Colonoscopie anuală daca se amână colectomia mai mult de un an după apariția polipilor. La pacienții cu vârste între 10 și 12 ani, la care adenoamele sunt mai mici de 6 mm și fără componentă viloasă sau displazie de grad înalt, se poate lua în considerare amânarea colectomiei.
  • Esofagogastroduodenoscopia (EGD) ce include vizualizarea completă a ampulei Vater (folosind duodenoscopul, în funcție de necesitate) este recomandată, dar vârsta de inițiere a acestei urmăriri este variabilă. Colegiul American de Gastroenterologie recomandă începerea profilaxiei la vârsta de 23 până la 30 de ani, în timp ce NCCNrecomandă începerea acesteia la vârsta de 20 până la 25 de ani sau înaintea colectomiei. Supravegherea se recomandă să fie efectuată o dată la șase luni până la patru ani, în funcție de povara adenomului duodenal. Frecvența EGD depinde de severitatea adenoamelor duodenale; criteriul de stadializare Spigelman poate ajuta în a determina frecvența. Acest criteriu este rezumat de Syngal et al. NCCN recomandă examinarea gastrică la momentul efectuării endoscopiei superioare (frecvența fiind determinată de supravegherea polipilor duodenali). Polipii glandelor fundice sunt o caracteristică comun PAF, displazia de grad scăzut putând fi întâlnită, deoarece acești polipi rar prezintă o evoluție. Profilaxia specifica sau chirurgia polipilor gastrici trebuie luată în considerare doar în cazul gradului înalt de displazie. Polipii glandelor non-fundice ar trebui excizați endoscopic.
  • Examinarea clinică anuală ar trebui să includă o evaluare a manifestărilor extraintestinale și deficitelor neurologice (pentru profilaxia neoplasmului SNC), dar și palparea tiroidei începând cu vârsta adolescenței târzii;
  • Cancerul tiroidian. Pe lângă examinărea anuala a tiroidei, începând cu vârsta adolescentei târzii, ar trebui luată în considerare ecografia tiroidiană anuală, împreună cu biopsia de aspirație, dacă sunt prezenți noduli tiroidieni. Profilaxia tiroidiană prin ecografie, chiar și în lipsa unor descoperiri clinice, poate fi recomandată, deoarece niciunul dintre cei cinci pacienti afectați de cancer tiroidian dintr-un studiu n-au fost diagnosticați în urma unei examinări cervicale; cu toate acestea, datele susținând această recomandare sunt limitate.
  • Palparea abdominală anuală pentru descoperirea tumorilor desmoide. Dacă există un istoric familial pozitiv pentru tumori desmoide, trebuie luat în considerare efectuarea unui RMN sau CT o dată la cel puțin unul până la trei ani de la colectomie, iar apoi o dată la 5 până la 10 ani. Datele ce susțin profilaxia și tratamentul tumorilor desmoide sunt limitate.
  • Polipi și cancerul intestinului subțire. Deși Colegiul American de Gastroenterologie nu recomandă o rutina profilactică a intestinului subțire aflat distal de duoden, NCCNrecomandă adăugarea vizualizării intestinului subțire prin CT sau RMN pentru tumori desmoide (dacă este aplicabil) în rutina profilactică, în special dacă polipii duodenali sunt avansați.
  • Profilaxie pentru hepatoblastom. Eficacitatea la pacienții afectați de PAF este neclară. Protocoalele de profilaxie în sindromul Beckwith-Wiedemann, în care riscul pentru hepatoblastom este de asemenea ridicat, includ de obicei examinarea ecografică abdominala frecventă (o dată la 2-3 luni) și dozarea concentrației de alfa-fetoproteină, rezultând în diagnosticul precoce a hepatoblastoamelor. S-a sugerat profilaxia pentru hepatoblastom în PAF folosind palparea hepatică, ecografia abdominala și dozarea AFP o dată la 3 până la 6 luni în primii 5 ani de viață.
  • Tumori adrenale. Smith et al și Ferrandez et al nu au descoperit nicio dovadă ce ar indica profilaxia tumorilor adrenale în PAF.

 

La pacienții ce au suferit colectomie

  • Daca s-a optat pentru colectomie totală cu IPAA, supravegherea endoscopica de rutină a pungii ileale este recomandată o dată la 2 ani.
  • Daca s-a realizat o colectomie subtotală cu anastomoză ileorectală, supravegherea rectului restant o dată la 6 până la 12 luni este recomandată, în funcție de numărul de polipi ce se dezvolta. Cancerul poate să apară la nivelul rectului restant, dar riscul este scăzut datorita gestionării actuale.
  • Daca s-a efectuat o colectomie totală cu ileostomie, ileoscopia este recomandată o dată la doi ani.

 

La pacienții cunoscuți cu PAF atenuată

  • Colonoscopie o dată la 2 până la 3 ani, începând cu adolescența târzie
  • Odată ce s-au descoperit adenoame, realizarea colonoscopiei cu polipectomie o dată la 1 până la 2 ani, în funcție de povara polipilor
  • Indicațiile relative și absolute pentru colectomie coincid cu cele din forma clasică.
  • Profilaxia și supravegherea tractului gastrointestinal superior la fel ca în cazul formei clasice.
  • Examen clinic anual, ce include evaluarea manifestărilor extraintestinale, deficitului neurologic, palpării tiroidei cu considerarea examinării ecografice și biopsiei puncție în cazul prezenței nodulilor tiroidieni. Profilaxia tiroidiană prin ecografie, chiar și în lipsa descoperirilor clinice, poate fi recomandată, deoarece nici unul dintre cei cinci pacienti afectați de cancer tiroidian dintr-un studiu nu au fost descoperiți cu ajutorul palpării tiroidei.
  • Datorită riscului redus de tumori desmoide și hepatoblastom în forma atenuată comparativ cu cea clasică, profilaxia pentru aceste tumori nu este recomandată.

La pacienții cunoscuți cu GAPPS. În acest moment este necunoscut dacă profilaxia pentru cancer gastric sau gastrectomia profilactică ar trebui luată în considerare la acești pacienți. Datorita amplorii polipozei gastrice, în adiția rapoartelor despre progresul rapid al polipozei de glande fundice, supravegherea pentru cancer gastric în aceasta patologie are o eficacitate limitată.

  1. Agenți / Circumstanțe de evitat

Riscul de tumori desmoide și intervențiile chirurgicale. Există dovezi ce arată că riscul de tumori desmoide este crescut de către intervențiile chirurgicale abdominale și poate fi mai ridicat în cazul intervențiilor ce necesită multiple etape pentru finalizare. Indivizii cu risc crescut pentru tumori desmoide (femei; pacienții cu variante patogenice APC aflate la nivelul codonilor 1395-1493; acei pacienți cu istoric familial pozitiv de tumori desmoide pot fi luați în considerare pentru amânarea intervenției pentru o perioadă mai îndelungată de timp de recomandări sau intervenția definitivă pentru riscul de cancer colorectal (ex: colectomie totală cu ileostomă) pentru a minimiza probabilitatea necesității unei a doua intervenții.

Intervenția și fecunditatea. Există o rată mai scăzută de fertilitate a femeilor post-colectomiei totale cu anastomoza ileoanală față de cazul anastomozei ileorectale. Această problemă trebuie inclusă în cadrul discuției despre opțiunile de intervenție chirurgicală la femeile afectate de PAF.

  1. Evaluarea rudelor la risc

Testarea genetică recomandată rudelor la risc. Recunoașterea precoce a afecțiunilor polipozice asociate genei APC poate oferi ocazia de intervenție oportună cu un rezultat final îmbunătățit; astfel, supravegherea copiilor asimptomatici la risc pentru manifestări precoce este recomandată; vezi Syngal et al, NCCN.

Utilizarea testării genetice moleculare pentru identificarea precoce a membrilor familiali la risc (vezi Consiliere genetică) îmbunătățește certitudinea diagnosticului și reduce necesitatea procedurilor profilactice costisitoare în cazul membrilor la risc a familiei ce nu au moștenit varianta patogenică. O analiză a costurilor comparând testarea genetică moleculară și profilaxia sigmoidoscopică pentru pacienții la risc de afecțiune polipozică asociată APC arată că testarea genetică este mult mai eficientă din punct de vedere a costurilor față de sigmoidoscopie în a descoperi membrii din familie ce sunt afectați. Adițional, pacienții diagnosticați cu patologie polipozică asociată APC, ca și rezultat al faptului că au rude afectate, au o expectanță de viață semnificativ crescută față de cei diagnosticați pe baza simptomatologiei.

Deoarece profilaxia colonică pentru cei la risc de PAF începe la vârsta fragedă de doar 10 până la 12 ani, testarea genetică pentru evaluarea riscului PAF este oferită copiilor de la vârsta de zece ani. Testarea genetica la naștere ar putea fi recomandată, deoarece unii părinți și pediatri consideră profilaxia hepatoblastoamelor a copilului infantil, până la vârsta de cinci ani, în cazul celor afectați. Profilaxia colonică pentru cei suferinzi de PAF atenuată începe odată cu vârsta adolescenței târzii; astfel, testarea genetică moleculară poate fi amânată până în acel moment.

Notă: Nu exista dovezi ce sugerează vârsta optimă de începere a profilaxiei; astfel, vârsta la care este efectuată testarea și începută profilaxia pot varia în funcție de centru, istoric familial, profilaxia hepatoblastoamelor și/sau necesitățile părinților și/sau copiilor.

  1. Managementul în sarcină

Sarcina, fertilitatea și utilizarea terapiei hormonale. Sunt disponibile informații limitate în legătură cu efectul sarcinii asupra femeilor cu PAF. Într-un studiu ce a inclus 58 de femei afectate de PAF, de naționalitate daneză, inclusiv 16 ce au suferit intervenții chirurgicale colice, s-a observat aceeași frecventa de fertilitate, sarcină și naștere, ca și în grupul de control. Un studiu mai larg asupra a 162 de femei suferinde de PAF a comparat rata fertilității înainte și după două tipuri de intervenții chirurgicale colorectale față de grupul de control. Femeile cu PAF ce nu au suferit intervenția au avut aceeași fertilitate cu cea a grupului de control. Adițional, acele femei ce au suferit colectomie cu anastomoză ileorectală (IRA) au avut aceeași fertilitate ca și grupul de control. Fertilitatea a fost semnificativ redusă la femeile suferinde de PAF ce au suferite proctocolectomie cu anastomoză ileoanală (IPAA), comparativ cu grupul de control.

Într-un alt studiu, prevalența problemelor de fertilitate auto-raportate a fost asemănătoare cu cea a pacientelor cu PAF ce au suferit IRA, IPAA sau proctocolectomie cu ileostomă. Cu toate acestea, acelea ce au avut prima lor procedură chirurgicală la o vârstă tânără au avut mai multe probleme de fertilitate postoperator.

Există puține dovezi ce susțin o asociere între dezvoltarea sau creșterea tumorilor desmoide și sarcină.

Femei ce au suferit colectomie sunt considerate a fi la același risc de complicații obstetricale ca orice altă femeie ce a suferit o intervenție chirurgicală abdominală majoră, acestea optând mai probabil pentru o naștere prin intervenție de tip cezariană, față de nașterea naturală.

Deoarece medicația anti-estrogenică a fost utilizată cu succes în tratamentul tumorilor desmoide, dezvoltarea acestora se crede să fie afectată de hormonii importanți în timpul sarcinii. Un studiu a descoperit că femeile ce au avut sarcini anterioare și au dezvoltat tumori desmoide au avut mai puține complicații din cauza acestora față de cele ce nu aveau sarcini anterioare.

Într-un studiu al femeilor cu PAF la momentul colectomiei lor, nu s-a descoperit nici o asociere între istoricul sarcinilor și severitatea polipilor colonici; cu toate acestea, proporția femeilor multipare cu patologie duodenală severă a fost semnificativ mai crescută față de proporția femeilor nulipare.

Unele studii au sugerat ca hormonii feminini oferă protecție împotriva dezvoltării cancerului colorectal în populația generală. La o femeie, s-a observat reducerea polipilor după folosirea anticoncepționalelor orale.

  1. Terapii sub investigare

Există un trial multicentric în curs de desfășurare (recrutarea este completă) ce compară utilizarea DFMO și Sulindac versus agenții individuali pentru a evalua momentul apariției primului eveniment asociat PAF (definit ca și nevoia de intervenție chirurgicală, dezvoltarea neoplasmului avansat sau decesul).

Într-un trial controlat simplu, acidul gras polinesaturat eicosapentaenoic omega-3 (EPA) a condus la reducerea cu 20%-30% a numărului și dimensiunilor polipilor PAF. Trialuri folosind agenți similari sunt planificate.

Curcuminul este principala componentă a turmericului. Într-o serie mică, necontrolată, de cinci pacienti afectați, toți au prezentat o reducere a numărului și dimensiunilor polipilor după șase luni de terapie, comparativ cu momentul începerii studiului. Recrutarea este completă pentru un trial randomizat placebo-controlat dublu-orb, coordonat în două centre, pentru utilizarea Curcuminului în PAF cu o evoluție primară a numărului și dimensiunilor polipilor.

  1. Consultul genetic

Consultul genetic este procesul de a oferi pacienților și familiilor acestora informații despre natura, ereditatea și implicațiile bolilor genetice pentru a îi ajuta în a lua decizii medicale și personale informate. Următoarele secțiuni discută evaluarea riscului genetic și utilizarea istoricului familial și testării genetice pentru a clarifica statusul genetic pentru membrii familiali. Această secțiune nu are intenția de a se adresa tuturor problemelor personale, culturale sau etice ce le pot întâlni pacienții, sau să substituie un consult de expertiză.

  1. Modelul de transmitere ereditară

Polipoza asociată genei APC este transmisă ereditar conform modelului autozomal dominant.

  1. Riscul pentru membrii familiei

Părinții probandului

  • Majoritatea pacienților diagnosticați cu afecțiuni polipozice asociate genei APCau un părinte afectat.
  • Aproximativ 20-25% dintre pacienții cu PAF au o variantă patogenică de novo.
  • Este potrivit să evaluam părinții unui pacient afectat: (a) cu ajutorul testării genetice moleculare a genei APCdacă varianta patogenică este cunoscută la proband; sau (b) manifestările clinice ale afecțiunilor polipozice asociate genei APC dacă nu se poate efectua testarea genetică la proband;
  • Dacă varianta patogenică a probandului nu poate fi descoperită la vreunul dintre părinți, explicațiile posibile includ o variantă patogenică apărută de novosau un mozaicism germinal la un părinte. Au fost raportate mozaicisme germinale la câteva familii.
  • Deși majoritatea pacienților diagnosticați cu o afecțiune polipozice asociată genei APCau un părinte afectat, istoricul familial poate părea negativ datorită unei erori în recunoașterea patologiei la membrii familiei, decesului precoce a unui părinte, înainte de debutul simptomelor, sau debutul târziu al bolii la părinții afectați. Astfel, un istoric familial aparent negativ nu poate fi confirmat decât daca se efectuează testarea genetică moleculară a părinților probandului.

 Frați ai probandului. Riscul pentru frații probandului depinde de statusul genetic al părinților:

  • Dacă un părinte este afectat sau e purtător de variantă patogenică APC, riscul fraților de a moșteni varianta este de 50%;
  • Dacă varianta patogenică APCa probandului nu poate fi descoperită în ADN-ul leucocitar al oricăruia dintre părinți, riscul fraților este ușor ridicat față de populația generală (deși rămâne sub valoarea de 1%) datorită posibilității mozaicismului germinal. Astfel, testarea genetică moleculară trebuie oferită fraților pacienților cu variantă patogenică aparent de novo.
    • Mozaicismul germinal a fost raportat în cazul unei femei asimptomatice de 79 de ani, ce avea doi copii cu mii de polipi adenomatoși colonici și o variantă patogenică a APC.
    • O altă femeie asimptomatică s-a demonstrat a avea mozaicism germinal, în timp ce doi dintre copiii ei prezentau polipoză adenomatoasă colonică și au fost descoperiți mai târziu ca purtători ai unei variante patogenice APC.

Copiii probandului. Fiecare dintre copiii unui pacient afectat de o afecțiune polipozică asociata genei APC are o probabilitate de 50% de a moșteni varianta patogenică.

Alți membrii ai familiei. Riscul altor membri ai familiei depinde de statusul genetic al părinților probandului: dacă un părinte este afectat sau este purtător al unei variante patogenice a genei APC, familia acestuia se află la risc.

  1. Probleme legate de consultul genetic

Testarea pacienților asimptomatici la risc. Considerarea testării moleculare genetice a tinerilor membrii ai familiei la risc este potrivită pentru ghidarea managementului medical.

Testarea genetică moleculară poate fi utilizată cu o anumită certitudine pentru clarificarea statusului genetic a membrilor familiei la risc atunci când diagnosticul clinic este corelat cu testarea moleculară genetică și este descoperită o variantă patogenica în cadrul genei APC.

Utilizarea testării moleculare genetice pentru determinarea statusului genetic a rudelor la risc atunci când diagnosticul clinic nu este disponibil reprezintă o problemă în consilierea genetică, iar rezultatele testului trebuie interpretate cu precauție. Un rezultat pozitiv indică prezența unei variante patogenice APC și faptul ca aceeași metodă de testare poate fi utilizată la ceilalți pacienți din cadrul aceleași familii. În contrast, atunci când testarea genetică este oferită unui membru familial la risc înaintea testării genetice a membrilor cunoscuți cu respectiva afecțiune, eroarea identificării variantei la risc a acestuia nu elimină posibilitatea ca o variantă a genei APC să fie prezenta la restul membrilor familiei.

Deoarece profilaxia colonică pentru cei la risc de a dezvolta PAF începe la vârste fragede, chiar și de la zece ani, testarea genetică este oferită pacienților de această vârstă. Profilaxia pentru cei cu risc de PAF atenuată începe la vârsta de 18 până la 20 de ani; astfel, testarea moleculară genetică ar trebui oferită la vârsta de 18 ani.

Părinții doresc să cunoască statusul genetic al copiilor înaintea inițierii profilaxiei pentru a evita procedurile ce nu sunt necesare copilului ce nu a moștenit varianta patogenică. Trebuie considerată în mod special educarea copiilor și părinților lor înaintea testării genetice. Trebuie stabilit un plan indicând modul primirii rezultatelor. Deși majoritatea copiilor nu prezintă semne de probleme psihologice clinic semnificative după testarea presimptomatică, Codori et al recomandă ca sprijinul psihologic pe termen lung să fie disponibil acestor familii.

Banca de ADN este o modalitate de stocare a ADN-ului (de obicei extras din celule albe sangvine) pentru o posibilă utilizare ulterioară. Deoarece este probabil ca metodologia testării și înțelegerea noastră a genelor, variantelor alelice și bolilor să se îmbunătățească în viitor, posibilitatea depozitării ADN-ului ar trebui oferită acestor pacienți.

Evaluarea riscului genetic de cancer și consiliere. Pentru o descriere comprehensivă a ramificărilor medicale, psihosociale, etice ale identificării unui pacient la risc prin evaluarea riscului de cancer cu sau fără ajutorul testării moleculare genetice, vezi Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling – for health professionals (parte din PDQ, Institutul Național al Cancerului).

Considerații în familiile cu variante patogenice aparent de novo. Atunci când niciunul dintre părinții probandului suferind de o patologie autozomal dominantă nu are o varianta identificată la proband sau semne clinice ale acestei afecțiuni, varianta patogenică este cel mai probabil apărută de novo sau datorită unui mozaicism parental, așa cum a fost descris în cadrul secțiunii Riscul membrilor familiei. Cu toate acestea, explicațiile non-medicale includ paternitate sau maternitate alternativă (ex: reproducere asistată) sau o adopție neprecizată, ce ar trebui explorată.

Planning familial

  • Timpul optim pentru determinarea riscului genetic și a discuțiilor despre disponibilitatea testării prenatale este înaintea unei sarcini.
  • Este acceptat în a se oferi consilierea genetică (incluzând discuții despre un potențial risc al moștenitorilor și opțiunile reproductive) tinerilor adulți ce sunt afectați sau se afla în categoria de risc.
  1. Testarea prenatală și diagnosticul genetic preimplantațional

Odată ce varianta patogenică a APC a fost identificată la un membru familial afectat, apare posibilitatea testării prenatale pentru sarcinile cu risc crescut și diagnosticul genetic preimplantațional. Criteriile pentru utilizarea testării genetice moleculare discutate în Probleme legate de consultul genetic, Testarea indivizilor asimptomatici la risc se aplică, de asemenea, în cazul testării prenatale. Trebuie notat faptul că descoperirea unei variante patogenice APC la un fetus la risc nu poate prezice vârsta de debut sau severitatea bolii.

Există, în acest moment, diferențe între perspectivele cadrelor medicale și a familiilor afectate în ceea ce privește utilizarea testării prenatale, în special dacă testarea este considerată cu scopul de terminare a sarcinii, în locul testării precoce. Deși majoritatea centrelor ar considera deciziile referitoare la testarea genetică ca fiind o responsabilitate a părinților, este adecvat să apară discuții pe această temă.

BIBLIOGRAFIE

  1. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336:924.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Lu KH, Wood ME, Daniels M, et al. American Society of Clinical Oncology Expert Statement: collection and use of a cancer family history for oncology providers. J Clin Oncol. 2014;32:833–40. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 4.2013. © National Comprehensive Cancer Network, Inc 2014. All rights reserved. [cited 2014 March 13]; To view the most recent and complete version of the guidelines, go online to NCCN.org. NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK®, NCCN®, NCCN GUIDELINES®, and all other NCCN Content are trademarks owned by the National Comprehensive Cancer Network, Inc]. Available fromhttp://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.
  4. . Papadopoulos N, Nicolaides NC, Wei YF, et al. Mutation of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science. 1994;263:1625–9. [PubMed] [Google Scholar]
  5. Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, et al. Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science. 1993;260:810–2. [PubMed] [Google Scholar]
  6. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal V.1.2014. © National Comprehensive Cancer Network, Inc 2014. All rights reserved. [cited 2014 March 13]; To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK®, NCCN®, NCCN GUIDELINES®, and all other NCCN Content are trademarks owned by the National Comprehensive Cancer Network, Inc]. Available fromhttp://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.
  7. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-society Task Force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2014;109:1159–79. [PubMed] [Google Scholar]
  8. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011;305:2304. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet. 1997;6:105–10.[PubMed] [Google Scholar]
  10. Jenkins MA, Baglietto L, Dowty JG, et al. Cancer risks for mismatch repair gene mutation carriers: a population-based early onset case-family study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:489–98. [PubMed] [Google Scholar]