Pentru prima dată, cercetătorii au injectat CRISPR în sângele persoanelor cu o boală genetică și au arătat că poate diminua simptomele bolii.

 Amiloidoza transtiretină

Amiloidoza transtiretină, cunoscută și sub numele de amiloidoza ATTR, este o boală fatală progresivă caracterizată prin acumularea de fibrile amiloide în țesuturi.

Aceste fibrile sunt compuse din proteină transtiretină (TTR) pliată greșit. Această afecțiune poate fi atât dobândită, cât și ereditară. Forma dobândită, denumită și amiloidoză ATTR de tip sălbatic, este o formă tot mai recunoscută de cardiomiopatie și insuficiență cardiacă.

Forma ereditară mai rară, cunoscută sub numele de amiloidoză ereditară ATTR (hATTR), poate fi cauzată de peste 100 de mutații patogene diferite în gena TTR. Această formă afectează aproximativ 50.000 de indivizi din întreaga lume și are un model autosomal dominant de moștenire.

Amiloidoza ATTR este progresivă și, în cele din urmă, duce la deces într-o medie de 2-6 ani după diagnostic. Terapiile actuale se bazează pe reducerea formării de amiloid, prin stabilizarea formei tetramerice a TTR sau prin inhibarea sintezei proteinelor TTR. Aceste terapii produc  ameliorarea simptomelor și prelungesc supraviețuirea. Pentru aceasta, este necesară o administrare a terapiei pe termen lung pentru a se menține efectele.

 Terapie de editare genică in vivo bazată pe tehnologia CRISPR-Cas9

Într-o lucrare recentă, publicată în NEJM, cercetătorii au prezentat rezultatele unui studiu clinic de fază I, care explorează siguranța și efectele farmacodinamice ale unei noi terapii de editare genică in vivo bazate pe tehnologia CRISPR-Cas9.

 Terapia, denumită NTLA-2001, folosește tehnologia de editare a genei CRISPR / Cas9 , care este derivată dintr-un mecanism de apărare bacteriană și permite ca regiuni specifice de ADN să fie adăugate, îndepărtate sau editate într-o genă. Acest lucru se întamplă cu ajutorul unei proteine numită Cas, cu rol de “foarfecă a lantului de ADN” și a unei molecule de ARN de ghidaj, care este o replică perfectă a secvenței de ADN defect care trebuie modificată. Ajuns în nucleul celulei targetate cu ajutorul unei nanoparticule lipidice, cuplul de ARN de ghidaj și proteină Cas,  scanează lanțurile ADN pentru a detecta fragmentul de ADN complementar de care se atașează ARN, și care este apoi clivat de proteina Cas. Ulterior ADN este reparat,  prin corectarea genei.

În acest studiu, patru bărbați și două femei cu amiloidoză transtiretină în vârstă de 46-64 de ani au fost injectați cu această terapie. Terapia constă în injectarea unei particule lipidice care transportă două molecule ARN. Primul ARN codifică proteina Cas și al doilea codifică ARN-ul de ghidare care vizează gena defectă TTR.

După 28 de zile, cercetătorii au descoperit la cei cărora li s-a administrat doza mai mare, de 0,3 mg pe kilogram faăă de doza mai mică de 0,1mg/kg, o scădere durabilă cu 80-96% a nivelurilor de TTR. Astfel această terapie este cel puțin la fel de eficientă sau chiar mai eficientă decât abordarea cu inhibitorul sintezei proteinelor TTR, patisiran, unde se obține o medie de 81%.

Neurologul David Adams de la Universitatea Paris-Saclay a afirmat: “Ar putea fi primul tratament curativ pentru această boală ereditară invalidantă și care pune viața în pericol.”

 Cu această abordare terapeutică, ar putea dura luni până ce simptomele pacienților se diminuează, si au fost raportate câteva efecte secundare pe termen scurt. În plus, pot apărea și alte efecte secundare pe termen lung încă necunoscute, din cauza unor efecte CRISPR manifestate în alte regiuni față de ținta vizată.

 Cu toate acestea, această abordare a ARNm pe bază de lipide este mai sigură decât utilizarea vectorilor virali. În general, acest studiu deschide calea pentru tratarea altor boli utilizând tehnologia CRISPR, fie prin eliminarea genei (gene knockout), fie în cele din urmă prin modificarea genei.

Sursa:

CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis | NEJM