Un studiu britanic a descoperit un mod prin care cancerul rezista tratamentului tintit
Institute for Cancer Research, London
Inhibitorii PARP eficienti la aproape 60% dintre pacientii oncologici cu gene BRCA1 si BRCA 2 mutante
Cercetatorii au descoperit ca un medicament folosit pentru a trata dependenta de alcool, ar putea fi utilizat pentru a face inhibitorii PARP mai eficienti in tratamentul cancerului. Studiul, condus de oameni de stiinta de la Institutul de Cercetare a Cancerului din Londra, este publicat in Nature Cell Biology .
Inhibitorii PARP, care includ olaparib si rucaparib, sunt utilizati pentru a trata unii pacienti cu cancer ovarian, mamar, de prostata si pancreatic – de obicei, pacienti care au mostenit o gena BRCA1 sau BRCA2 defecte.
Inhibitorii PARP vizeaza PARP1, adica poli (ADP-ribozo) polimeraza, unul dintre instrumentele de reparare a ADN-ului, pe care o inactiveaza si blocheaza, fixand-o captiva in ADN. Acest lucru nu numai ca opreste repararea ADN-ului, dar capturarea PARP1 pe ADN va duce in cele din urma la moartea celulelor canceroase.
Cu toate acestea, inhibitorii PARP nu functioneaza pentru toata lumea si se estimeaza ca peste 40% dintre pacientii cu o gena BRCA1 sau BRCA2 defecta nu raspund la aceasta terapie.
Pentru a intelege mai bine de ce se intampla acest lucru, o echipa de cercetatori de la Institutul de Cercetare a Cancerului (ICR) au folosit linii celulare si tehnici de analiza a proteinelor pentru a afla cum devin celulele canceroase rezistente la terapia anti PARP.
Rolul p97
Ei au cautat proteine care s-au atasat la PARP1, molecula reparatorie a ADN, numai atunci cand acesta a fost prins de ADN de medicatia oncologica inhibitorie a PARP si care ar putea juca un rol in detasarea acestuia de ADN. Echipa a descoperit ca o molecula mica numita p97 ar putea juca un rol crucial in salvarea celulelor canceroase de la distrugere.
Cercetatorii au vrut sa vada ce se intampla daca aceasta ultima etapa a fost blocata. Au folosit un „organoid” uman, o mini-tumoare construita cu tesut de la pacienti cu cancer de san triplu negativ si o mutatie BRCA1; cineva care s-ar fi calificat pentru tratamentul cu inhibitori PARP.
Blocarea moleculei salvatoare a PARP1, p97, a facut celulele canceroase mult mai vulnerabile la inhibitorul PARP talazoparib, sugerand o cale potentiala de a aborda rezistenta la tratament. De exemplu, o doza de 1 nM de talazoparib a ucis aproximativ 30 la suta din organoidul canceros, dar aceasta a crescut la 90 la suta atunci cand a fost cuplata cu un inhibitor al micii molecule p97, numit disulfiram.
Aceasta descoperire sugereaza ca disulfiram, un medicament utilizat in mod obisnuit pentru a trata persoanele cu dependenta de alcool, ar putea fi combinat cu inhibitori de PARP pentru a imbunatati sansele de tratament de succes.
Pentru echipa de cercetatori de la ICR urmatoarea provocare este de a traduce noua lor intelegere a rezistentei la inhibitori PARP intr-o modalitate de a prezice care pacienti ar trebui tratati cu inhibitori PARP si cine ar fi mai bine sa primeasca un tratament diferit pentru cancer.
„Inhibitorii PARP sunt una dintre cele mai interesante clase de medicina de precizie in tratamentul cancerului de astazi, dar abia acum obtinem o intelegere mai deplina a motivului pentru care functioneaza la unii pacienti, dar nu la altii. Acum, ca am descoperit rolul p97 in controlul rezistentei inhibitorilor PARP, am putea, in viitor, sa oferim tratamente care ar putea salva mult mai multe vieti” au declarant cercetatorii.
„Credem ca descoperirile noastre ne vor ajuta sa anticipam care pacienti ar trebui sa primeasca un inhibitor PARP, care pacienti ar putea avea nevoie pentru a combina un inhibitor PARP cu alte medicamente pentru a avea cele mai bune sanse de tratament de succes sau care pacienti ar putea fi mai bine cu un tratament diferit. .”
Intelegerea mecanismului din spatele rezistentei
Michelle Mitchell, directorul executiv al Cancer Research UK, a declarat: „Oamenii nostri de stiinta au ajutat la descoperirea genei BRCA in urma cu peste 25 de ani. Acum avem medicamente care vizeaza aceasta mutatie si care au salvat multe vieti.
„Insa cancerul poate depasi rapid chiar si cele mai bune tratamente. Este important sa intelegem mecanismele din spatele rezistentei, astfel incat sa putem face ca medicamentele pe care le avem deja sa functioneze mai bine si pentru mai multi oameni.
„Folosirea de noi combinatii de medicamente care sunt deja disponibile este o modalitate inteligenta de a ne situa cu un pas inaintea cancerului .”
„Medicamentele inhibitoare de PARP functioneaza bine impotriva celulelor canceroase cu o gena BRCA modificata, cu toate acestea, ele nu functioneaza pentru toata lumea si unele tipuri de cancer devin rezistente la acest tratament tintit, ceea ce face important sa continuam sa finantam cercetarile pentru intelegerea rezistentei la medicamente. Cercetarile sugereaza ca un medicament utilizat in prezent pentru tratarea dependentei de alcool ar putea fi utilizat in combinatie cu inhibitori PARP pentru a face tratamentul pentru cancerul de san , cauzat de o gena BRCA anormala, mai eficient. Speram ca aceasta cercetare va conduce la noi optiuni de tratament si modalitati mai bune de a adapta terapia fiecarui pacient in parte, astfel incat toata lumea sa poata primi tratamentul care functioneaza cel mai bine pentru fiecare caz”.