Cercetătorii au descoperit că 3,5% dintre bolnavii cu COVID-19 sever au mutații în gene legate de răspunsul imun la interferon și aproximativ 10% dintre aceștia produc anticorpi împotriva proteinelor interferonice. Aceste rezultate, împreună cu factorii de risc cunoscuți – vârsta înaintată, sexul masculin și existența altor patologii – ar putea îmbunătăți detectarea pacienților care sunt mai susceptibili să dezvolte cele mai agresive forme de COVID-19.

Studiile au aplicații imediate în domeniul diagnosticului și tratamentului, subliniază Jean Laurent Casanova, cercetător la Institutul Medical Howard Hughes al Universității Rockefeller. Cercetătorul subliniază că ar trebui evaluată prezența autoanticorpilor când o persoană este testată pozitiv pentru virus și urmărită în mod specific, dacă este cazul. În ceea ce privește tratamentul, cercetătorii indică faptul că eliminarea anticorpilor împotriva interferonului atenuează simptomele bolii.

În cercetările anterioare, echipa Casanova identificase mutații genetice care afectează producția și funcția interferonului și influențau vulnerabilitatea la anumiți agenți patogeni, cum ar fi virusul gripal. Confruntați cu pandemia COVID-19, cercetătorii au studiat ADN-ul pentru mutații în 13 regiuni genomice despre care știau că reglau răspunsul mediat de interferon la virusul gripal și au identificat defecte congenitale ale genelor legate de interferon la 23 din 659 de pacienți (aproximativ 3,5%) cu forme severe de COVID-19 (cei care au dezvoltat pneumonie). Aceste modificările influențează negativ răspunsul la coronavirus.

 

Examinând aproape 1.000 de pacienți cu pneumonie COVID-19 care pune viața în pericol, cercetătorii au descoperit, de asemenea, că peste 10% au avut autoanticorpi împotriva interferonilor la debutul infecției, iar 95% dintre acești pacienți erau bărbați. Cei 101 pacienți au avut „auto-anticorpi neutralizanți IgG împotriva IFN-ω (13 pacienți), cele 13 tipuri de IFN-α (36) sau ambele (52), la debutul bolii critice; câțiva au avut, de asemenea, auto-Ac împotriva celorlalte trei tipuri de IFN de tip I. ” Auto-anticorpii neutralizează capacitatea IFN de tip I de a bloca infecția SARS-CoV-2 in vitro. În plus, autorii au menționat că acesti auto-Ac nu au fost găsiti la 663 de persoane cu infecție asimptomatică sau ușoară cu SARS-CoV-2 și au fost prezente doar la patru din 1.227 de persoane sănătoase.

 

În consecință, ambele grupuri, cu deficiente genetice privind activitatea IFN si cu autoanticorpi anti IFN, nu au răspunsuri imune eficiente care depind de interferonul de tip I, un set de 17 proteine cruciale pentru protejarea celulelor și a corpului de viruși. Indiferent dacă aceste proteine au fost neutralizate de autoanticorpi sau dintr-un motiv genetic au fost produse în cantități insuficiente sau au indus un răspuns antiviral inadecvat, absența lor pare să fie o trăsătură comună în rândul unui subgrup de persoane care suferă de pneumonie COVID-19 care pune viața în pericol.

„Aceasta este o descoperire fără precedent”, spune Isabelle Meyts, medic pediatru la spitalele Universității KU Leuven din Belgia, care a participat la studiu. „Aproape că poți prezice cine se va îmbolnăvi grav”.

Implicații importante pentru urmărirea și tratamentul pacientului

Rezultatele ambelor studii ar putea ajuta la identificarea acelor persoane cu cel mai mare risc de a dezvolta forme de COVID-19 care compromit grav supraviețuirea. În plus, bărbații produc mai mulți autoanticorpi la proteinele interferonice. Una dintre explicații ar putea fi legata de cromozomii sexuali, în special cromozomul X, din care bărbații au o singură copie, în timp ce femeile au două copii (chiar dacă inactivează unul dintre ei).

O direcție de cercetare va fi dezvoltarea de tratamente care iau în considerare defectele genetice ale funcției interferonului sau producția de autoanticorpi. În primul caz, ar putea fi evaluat, de exemplu, dacă o terapie cu interferoni ar putea fi eficientă, în timp ce în al doilea caz, un tratament cu interferon pentru care nu au dezvoltat anticorpi sau un sistem de filtrare a sângelui care îndepărtează anticorpii. Aceste abordări ar trebui evaluate prin studii clinice.

 

Între timp, continuă studiile asupra factorilor genetici care influențează dezvoltarea COVID-16. De exemplu, cercetătorii de la Universitatea din Tel Aviv au prezentat recent în Jurnalul FASEB ipoteza (care nu a fost încă dovedită) conform căreia mutațiile genei SERPINA1, legate și de protejarea plămânilor împotriva infecțiilor, ar putea crește riscul de a avea forme severe de COVID-19. În acest caz, cercetătorii nu au analizat ADN-ul anumitor pacienți, dar au estimat că frecvența cu care apar modificările este mai mare la populațiile la care rata de deces din COVID-19 este mai mare, ceea ce va trebui să fie studiat mai detaliat în studii cu date despre pacienți.

Echipa lui Casanova, împreună cu restul cercetătorilor din consorțiul COVID Human Genetic Effort, intenționează să studieze și ce factori genetici pot proteja oamenii de COVID-19. Pentru a face acest lucru, recrutează oameni care au trăit îndeaproape cu pacienți grav bolnavi, dar care nu au dezvoltat boala. În acest fel, ei speră să obțină o imagine completă a modului în care genele influențează cel mai bun sau cel mai rău răspuns la coronavirusul SARS-CoV-2.

Referinte:

Zhang Q și colab. “Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19,” Science 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abd4570

Bastard P, și colab. “Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.” Science. 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.abd4585

Shapira G și colab. Diferențele etnice în frecvențele alelei de deficit de alfa-1 antitripsină pot explica parțial diferențele naționale în ratele de mortalitate COVID-19. Jurnalul FASEB. 2020. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202002097