Noile descoperiri sugerează că în boala Alzheimer cu debut tardiv sunt implicate modificări epigenetice

Asist. Univ. Dr. Cosmin ARSENE

Studiul a fost efectuat de o echipă de cercetători de la  Școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania. Aceștia au folosit țesuturile cerebrale recoltate post-mortem, pentru a compara celulele cerebrale normale de la subiecți tineri și bătrâni cu cele de la persoane diagnosticate cu boala Alzheimer. S-a observat că la indivizii cu Alzheimer, regulatorii epigenetici dezactivează căile de protecție și permit activarea căilor ce promovează dezvoltarea acestei patologii. Rezultatele au fost publicate in Nature Genetics (2020).

„În ultimii cinci ani s-au înregistrat mari eforturi pentru a dezvolta terapii pentru tratarea bolii Alzheimer, dar, din păcate, nu s-a reușit identificarea unui tratament eficient pentru oamenii care suferă de această boală”, a spus Berger, unul din cercetătorii implicați în acest studiu. “Încercăm o abordare complet diferită pentru a dezvălui schimbările critice din celulele creierului, iar descoperirile noastre arată că modificările epigenetice sunt promotori pentru această boală.”

Modificările epigenetice modifică expresia genelor fără a implica mutații în ADN, ci mai degrabă prin marcarea ADN sau a proteinelor care împachetează și protejează ADN-ul, numite histone.

Berger a adăugat că  „activitatea regulatorilor epigenetici poate fi inhibată de medicamente și, prin urmare, suntem încântați de faptul că acesta poate fi un călcâi al lui Ahile al Alzheimer-ului, care poate fi atacat prin noi terapii”.

 În acest studiu, cercetătorii au integrat multe abordări de ultimă oră – analiza ARN, a proteinelor și a modificărilor epigenetice ale creierelor umane post-mortem pentru a interoga căile moleculare implicate în Alzheimer. 

Au descoperit o activare a genelor asociate transcripției și modificărilor cromatinei, inclusiv a acetiltransferazelor, enzime ce permit modificarea histonelor  pentru relaxarea cromatinei (acetilarea la cel de-al 27-lea si cel de-al 9-lea reziduu de lizină al proteinei histonei H3 sau H3K27ac și H3K9ac). De asemenea, screening-ul proteomic a evidențiat aceste marcaje ca fiind mai frecvente în Alzheimer. Constatările au fost testate funcțional într-un model de Drosophila, pentru a arăta asocierea creșterii frecvenței acestor marcaje cu accentuarea efectelor asociate bolii Alzheimer.

Aceste descoperiri sugerează că boala Alzheimer implică o reconfigurare a peisajului epigenomic, prin modificările histonice H3K27ac și H3K9ac, însă  identificarea acestui proces evidențiază potențialele strategii de modulare a acestor marcaje pentru tratamentul bolii în stadiu incipient.

Această cercetare s-a bazat pe un studiu anterior publicat de echipă în 2018. La fel ca în acest studiu, aceștia au comparat peisajul epigenomic al bolii analizând subiecți – control normal – tineri și vârstnici, și persoane diagnosticate cu boala Alzheimer. Echipa a descris acumularea la nivelul cromatinei a unui alt marcaj histonic prin acetilare (H4K16ac). H4K16ac este o modificare cheie, deoarece reglează răspunsurile celulare la stres și la deteriorarea ADN-ului.

Echipa a constatat că, în timp ce  procesul de îmbătrânire normală duce la apariția H4K16ac în poziții noi de-a lungul genomului și la o creștere a frecvenței în regiunile în care este deja prezent, în contrast, la persoanele cu Alzheimer s-a identificat o pierdere a H4K16ac în proximitatea genelor asociate îmbătrânirii.

„În general, am constatat în studiul anterior că anumite marcaje prin acetilare protejează creierul în timpul îmbătrânirii normale, în timp ce, în mod neașteptat, în noul nostru studiu, am constatat că alte marcaje prin acetilare determină boala. Următorul pas este identificarea mecanismelor care stau la baza căilor protectoare și degradative, ceea ce va duce la o abordare mai țintită în terapia bolii Alzheimer ” afirma Nativio, cercetător implicat în aceste studii.

Referinte:

Raffaella Nativio, Yemin Lan, Greg Donahue, Simone Sidoli, Amit Berson, Ananth R. Srinivasan, Oksana Shcherbakova, Alexandre Amlie-Wolf, Ji Nie, Xiaolong Cui, Chuan He, Li-San Wang, Benjamin A. Garcia, John Q. Trojanowski, Nancy M. Bonini, Shelley L. Berger. An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s diseaseNature Genetics, 2020; 52 (10): 1024 DOI: 10.1038/s41588-020-0696-0