O mutatia genetica deschide usa unei noi terapii

O gena mutanta afecteaza cresterea celulelor tumorale cerebrale de tip gliom  la adolescenti si adultii tineri si poate creste sensibilitatea celulelor maligne  la o clasa de inhibitori ai ATM, a descoperit o echipa de cercetatori de la Centrul de Cancer Rogel de la Universitatea din Michigan in incercarea de a identifica noi perspective in terapia acestei forme agresive de cancer.

Studiul a fost publicat recent in Cell Reports si a oferit o noua potentiala directie pentru terapii mai eficiente pentru pacientii cu gliom care prezinta aceasta mutatie genetica.

Premisele studiului l-au constituit datele care aratau ca gena care codifica proteina ATRX este mutanta la mai mult de jumatate dintre pacientii adulti tineri cu gliom de grad inalt, cel mai frecvent la adolescenti si adulti  sub 40 de ani.

Desi unele studii au oferit indicii cu privire la motivul pentru care ATRX prezinta anomalii in glioame, cercetatorii nu au reusit pana recent sa gaseasca medicamentele care ar putea tinti mutatia.

Carl Koschmann, medic neuro-oncolog pediatru la Rogel Cancer Center si echipa sa au reusit sa identifice modul in care gena mutanta ATRX functioneaza in celulele gliomului si interactioneaza cu o clasa de medicamente numite inhibitori ATM.

Ei au descoperit ca celulele gliomului cu ATRX mutant au o cantitate mai mica si o activitate mai redusa a unei proteine numite Checkpoint Kinase 1 (Chk1), care regleaza diviziunea celulelor gliomului.  „Cand nu ai suficienta Chk1, ai un ciclu celular dereglat” spun cercetatorii.

Radiatia opreste, in general,  ciclul si diviziunea celulara, iar celulele sanatoase si celulele gliomului vor folosi acest timp pentru a-si reface ADN-ul deteriorat pentru a mentine puterea celulei. Dar celulele ATRX mutante,  au capacitatea limitata de a-si repara ADN-ul. Acest lucru face ca celulele sa raspunda mai mult la radiatii, dar in loc sa fie eliminate complet, cercetatorii au descoperit ca o alta gena – Checkpoint Kinase 2 (Chk2) – isi suplimenteaza activitatea atunci cand Chk1 este oprit, permitand celulelor mutante sa supravietuiasca radiatiilor. intr-o oarecare masura. 

Echipa a investigat modul in care moleculele care sensibilizeaza celulele la radiatii, administrate concomitant cu iradierea, ar interactiona cu celulele mutante ATRX si ar influenta aceasta biologie unica.

Intr-un studiu anterior, Koschmann si colegii au descoperit ca radiatiile sunt un tratament eficient pentru pacientii cu gliom cu o gena ATRX mutanta.

Ei au emis ipoteza ca incorporarea inhibitorilor ATM, o clasa de sensibilizatori la radiatii, ar impiedica Chk2 sa compenseze un Chk1 inactiv si  ar creste eficacitatea terapiei cu radiatii in probele de laborator de soareci.

„Am fost coplesiti de date”, a spus Koschmann. „Cand am adaugat inhibitori de ATM la o cura standard de radiatie pentru soareci cu glioame cu ATRX mutant, am asistat la o rata tripla de supravietuire de trei ori mai mare fata de utilizarea izolata a terapiei cu radiatii. Nu am vazut asta in gliomul cu gena nemutanta (de tip salbatic). Inhibitorii ATM-ului opresc practic singurul punct de control ramas. Celulele cu ATRX mutanta nu pot face fata daunelor.”

Dificultatea in tratarea tumorilor cerebrale, spre deosebire de alte tipuri de cancer din alte parti ale corpului, consta in bariera hemato-encefalica, pe care doar aproximativ 5% dintre medicamente o pot traversa.

 Pentru Koschmann si echipa sa, o mare parte a investigatiei lor asupra inhibitorilor de ATM s-a concentrat pe descoperirea capacitatii sale de a traversa aceasta bariera. „Am fost surprinsi sa vedem cat de bine a ajuns acest tip de medicament la creier si a facut ceea ce trebuia sa faca in celulele tumorale”, spune el.

„Pentru pacientii cu gliom cu aceasta mutatie, aceasta clasa de medicamente nu ar fi fost luata in considerare altfel. Cu aceste date, argumentam ca urmatoarea runda de studii clinice ar trebui sa foloseasca acest tip de terapie pentru oricine cu aceasta mutatie.”

Echipa comunica acum cu producatorul inhibitorilor ATM utilizati in aceasta cercetare, pentru a vedea cum sa incorporeze cel mai bine aceste constatari intr-un studiu clinic. Unul este in prezent in curs de utilizare a unui medicament testat in acest studiu, AZD1390. AZD1390 este un inhibitor al kinazei mutantului ataxiei telangiectaziei (ATM) cu penetrare cerebrala extrem de puternic, care blocheaza semnalizarea dependenta de ATM si repararea rupurilor duble catene (DSB) ale ADN-ului din genom. Prin urmare, AZD1390 prezinta o activitate puternica in combinatie cu agenti precum iradierea si chimioterapiile care induc DSB.

Despre gena ATM

Gena ATM ofera instructiuni pentru fabricarea unei proteine care se afla in principal in nucleul celulelor, unde ajuta la controlul ratei cu care celulele cresc si se divid. Aceasta proteina joaca, de asemenea, un rol important in dezvoltarea si activitatea normala a mai multor sisteme ale corpului, inclusiv sistemul nervos si sistemul imunitar. In plus, proteina ATM ajuta celulele sa recunoasca firele de ADN deteriorate sau rupte. ADN-ul poate fi deteriorat de agenti precum substante chimice toxice sau radiatii. Rupele catenelor de ADN apar si in mod natural atunci cand cromozomii fac schimb de material genetic in timpul diviziunii celulare. Proteina ATM coordoneaza repararea ADN-ului prin activarea enzimelor care fixeaza firele rupte. Repararea eficienta a catenelor de ADN deteriorate ajuta la mentinerea stabilitatii informatiilor genetice ale celulei.

Datorita rolului sau central in diviziunea celulara si repararea ADN-ului, proteina ATM este de mare interes in cercetarea cancerului.

Despre gena ATRX

Gena ATRX ofera instructiuni pentru fabricarea unei proteine care joaca un rol esential in dezvoltarea normala. Desi functia specifica a proteinei ATRX este necunoscuta, studiile sugereaza ca aceasta ajuta la reglarea activitatii (expresiei) altor gene printr-un proces cunoscut sub numele de remodelare a cromatinei. Cromatina este complexul de ADN si proteine care impacheteaza ADN-ul in cromozomi. Structura cromatinei poate fi schimbata (remodelata) pentru a modifica cat de strans este ambalat ADN-ul. Remodelarea cromatinei este o modalitate prin care expresia genelor este reglata in timpul dezvoltarii. Cand ADN-ul este strans, expresia genelor este mai mica decat atunci cand ADN-ul este impachetat slab.

Ref

“ATRX loss in glioma results in dysregulation of cell-cycle phase transition and ATM inhibitor radio-sensitization,” Cell Reports. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110216

https://medlineplus.gov