O echipa condusa de oamenii de stiinta de la Universitatea din Pittsburgh si Institutul National al Cancerului (NCI) au anuntat recent in Science Advances ca au descoperit de ce nu sunt observate rate ridicate de limfoame cu celule T – sau de cancer al sistemului imunitar – la pacientii care sunt HIV pozitivi.

Retrovirusurile pot determina diverse forme de cancere la animale prin inserarea secventei virale in sau langa oncogenele celulei gazda, proces numit mutageneza insertionala. Acest demers este asociat fie cu activarea oncogenei (gena implicata in cresterea si multiplicarea celulara care, in urma mutatiilor, declanseaza proliferarea necontrolata a celulelor), fie cu modificarea proteinei pe care aceasta o codifica.

Desi infectia cu HIV-1 creste riscul de cancer, inclusiv limfomul Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, sarcomul Kaposi si cancere asociate cu virusul papilomului uman , cea mai mare parte a riscului este asociata cu imunodeficienta caracteristica bolii si coinfectia cu alte virusuri oncogene (virusul Epstein-Barr, herpesvirusul sarcom Kaposi si virusul papiloma uman). 

„Investigatia noastra a aratat ca este nevoie de o serie foarte neobisnuita de evenimente care implica modificari atat ale HIV, cat si mutatii suplimentare la nivelul genelor umane pentru ca cineva cu HIV sa dezvolte limfom. Clinicienii ar trebui sa faca screening  pentru cancer la persoanele HIV pozitive ca parte a ingrijirilor medicale de rutina, dar pacientii nu trebuie sa se teama ca vor dezvolta in mod inevitabil limfoame. ” au declarat cercetatorii de la Pittsburgh.

Cand HIV patrunde in organism, el manifesta o afinitate pentru celulele T unde reuseste sa isi introduca secventa sa genetica – numita „provirus” – in ADN-ul celulei. Acest demers deturneaza activitatea imunitara a celulelor T, care  in loc sa patruleze in corp in cautarea agentilor patogeni straini, produc in schimb, mai mult HIV.

Cercetarile anterioare efectuate de echipele NCI si Pitt au descoperit ca provirusul se poate insera in codul genetic al celulelor T intr-o zona care determina ca aceste celule infectate sa se multiplice in clone mari, necanceroase, numite „repliclone”, deoarece poarta un provirus competent pentru replicare. 

Aceste descoperiri anterioare au contrariat oamenii de stiinta care nu si-au explicat  de ce daca HIV se poate integra in oncogenele celulelor T nu provoaca, in mod frecvent, limfom?

Pentru a raspunde la aceasta intrebare, echipa a obtinut probe de la 13 pacienti cu HIV cu limfom si a ales trei care aveau niveluri ridicate de provirus HIV, indicand ca virusul ar putea fi implicat in formarea cancerului.

Apoi au examinat acele probe pentru a afla unde s-a inserat provirusul  in ADN-ul celulelor T. Aceasta analiza minutioasa a dezvaluit ca, doar atunci cand virusul HIV se insereaza intr-o gena numita STAT3 ( traductorul de semnal si activatorul transcriptiei 3) sau STAT3 si intr-o alta gena numita LCK (protein tirozin kinaza specifica limfocitelor) , poate determina celulele cu aceste provirusuri sa activeze proliferarea celulara. Cu mutatii nonvirale suplimentare in alte gene umane, acest lucru poate duce la limfoame ale celulelor T.

„Acesta este un proces complicat, cu mai multe etape, care necesita evenimente rare – inserarea in genele STAT3 sau STAT3 si LCK exact in locul potrivit – pentru a incepe procesul”, a spus dr. Mellors, seful Diviziei de Boli Infectioase de la UPMC. „Ca medic, sunt linistit ca aceste evenimente sunt rare.”

Deoarece persoanele cu HIV traiesc mai mult din cauza progreselor inregistrate in terapie si ingrijire, exista mai multi ani in care mutatiile s-ar putea acumula in genele gazda. Cand acest lucru este asociat cu efectele provirusurilor deja inserate in oncogene, frecventa limfomului ar putea creste in timp, a remarcat Mellors. Cu toate acestea, echipa de cercetare a subliniat importanta unor studii suplimentare pentru a evalua rolul pe care il pot juca medicamentele HIV in prevenirea limfoamelor cu celule T, impreuna cu supravegherea continua a limfoamelor cu celule T la persoanele cu HIV.

Ref

John W. Mellors et al, Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas, Science Advances (2021).  www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi8795

University of Pittsburgh press release