Terapiile țintite în melanom și mutațiile oncogene

Dr. Cornelia Paraschiv

Progresele realizate în domeniile geneticii și informaticii permit o analiză fără precedent a genelor și proteinelor umane. Aceste progrese ajută la identificarea pacienților care pot răspunde pozitiv la anumite terapii oncologice, aducând speranța și prelungirea vieții în cazul multor afecțiuni maligne. Melanomul reprezintă 1% din totalitatea cancerelor de piele, dar este de departe tumora cu cea mai mare mortalitate.

In lume, în fiecare oră moare câte o persoană din cauza melanomului. În România, aproximativ 1000 de persoane sunt diagnosticate anual cu această boală. Aproximativ 70% dintre pacienții cu melanom au mutații în genele căilor de semnalizare cheie. Aceste mutații oncogene pot fi asociate cu proliferarea celulelor melanomului și cu un fenotip malign. Terapia țintită folosește inhibitori de molecule mici sau anticorpi care afectează aceste proteine mutante importante pentru progresia bolii.

 

Inhibitori ai BRAF

În ultimii ani, noi abordări moleculare au fost dezvoltate pentru a ținti mutațiile din melanom. BRAF este o serin-treonin kinază cheie din calea de semnalizare a protein- kinazei activate mitogen (MAPK) și 50% din melanoamele cutanate, fără asocierea cu leziuni solare cronice, conțin o mutație BRAF. Mutațiile BRAF sunt asociate cu activarea căii de semnalizare MAPK și cu accelerarea proliferării celulelor canceroase. Cea mai frecventă mutație BRAF apare la nivelul aminoacidului 600, valina normală fiind înlocuită de acid glutamic (BRAFV600E) sau, mai puțin frecvent, de lizina (BRAFV600K).

Vemurafenib, un inhibitor selectiv al BRAF serin-treoninkinazei a fost aprobat pentru tratamentul melanoamelor nerezecabile sau metastatice cu mutații BRAFV600E activatoare. Comparativ cu chimioterapia, în melanoamele cu mutații BRAFV600E/K, vemurafenib îmbunătățește PFS și OS al pacienților cu melanom metastatic. Studiile au raportat că 90% dintre pacienții care au primit vemurafenib au prezentat regresia tumorii.

Dabrafenib este, de asemenea, un inhibitor BRAF-mutant selectiv aprobat pentru tratamentul melanoamelor nerezecabile sau metastatice care conțin mutații BRAFV600E.

Encorafenib, un alt inhibitor BRAF-mutant, a fost de asemenea utilizat în studii în monoterapie, în combinație cu alte terapii țintite și cu terapii țintite plus imunoterapii.

Beneficiul clinic al acestor terapii este limitat, datorită dezvoltării rapide a mai multor mecanisme de rezistență, cum ar fi mutații activate în MEK1, N-RAS sau AKT1, expresia crescută a kinazelor CRAF, COT1 sau mutatii BRAF, activarea fosfatidilinositol-3-OH kinazei (PI3K) prin pierderea omologului fosfatazei și a tensinei (PTEN) și activarea receptorului tirozin kinazelor.

Terapiile combinate par a fi o strategie adecvată pentru pacienții cu melanom, pentru a depăși aceste mecanisme de rezistență.

Studiul de fază III, coBRIMC a inddicat că asocierea inhibitorului MEK (cobimetinib) cu inhibitorul BRAF (vemurafenib), aduce beneficii pe termen lung în ceea ce privește supraviețuirea, în comparație cu vemurafenib în monoterapie pentru pacienții cu melanom metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600.

 

Inhibitori MEK

Țintirea efectorilor de semnalizare în aval de driverele oncogene este o strategie valabilă pentru a depăși rezistența la inhibitorii BRAF. MEK este o țintă în aval a BRAF și, spre deosebire de inhibitorii BRAF, inhibitorii MEK s-au dovedit eficienți în melanoamele mutante NRAS.

Trametinib, un inhibitor farmacologic MEK1/2 cu activitate antitumorală, a fost aprobat ca monoterapie pentru tratamentul melanoamelor maligne nerezecabile sau metastatice cu mutații BRAF. Blocarea MEK1/2 scade proliferarea celulelor tumorale. La pacienții cu melanom metastatic cu mutații BRAF activatoare netratați anterior cu inhibitori selectivi de BRAF, trametinib a îmbunătățit rata de răspuns clinic, PFS și OS, comparativ cu chimioterapia. Terapia combinată cu trametinib și dabrafenib a arătat răspunsuri obiective iar combinația a fost aprobată pentru tratamentul melanoamelor nerezecabile și metastatice care prezintă mutații BRAF.  

Cobimetinib este inhibitor electiv al proteinelor MEK1/2, oral, dintr-o cale de semnalizare a celulelor care ajută la controlul creșterii și supraviețuirii celulare. Cotellic (cobimetinib), utilizat încombinație cu Zelboraf (vemurafenib), este aprobat în SUA, Europa, precum și în multe țări din întreaga lume, pentru tratamentul persoanelor cu melanoamelor nerezecabile și metastatice care prezintă mutații BRAF V600. S-a raportat că această abordare a îmbunătățit semnificativ PFS la acești pacienți.

 

Inhibitori de cale PI3K – AKT – mTOR

mTOR joacă un rol cheie în dezvoltarea și progresia tumorii, este format din două complexe proteice, complexul mTOR 1 care este activat de calea PI3K / AKT și complexul mTOR 2. Activarea caii mTOR din melanomul cutanat a fost asociată cu prezența mutațiilor BRAF și cu un prognostic precar. Combinația de PI-103, un inhibitor de PI3K, cu inhibitorul mTOR – rapamicină – poate bloca eficient creșterea celulelor melanomului și poate induce autofagie. Studiile au arătat că inhibitorii căii PI3K-AKT au dus la o creștere mai mare a ratei de apoptoză comparativ cu inhibitorii BRAF sau MEK. Efectele antitumorale ale inhibării mTOR pot fi îmbunătățite în combinație cu inhibitori ai căii MAPK.  Mai mult, inhibarea AKT sau mTOR și inhibarea combinată a PI3K și mTOR au fost declarate ca strategii alternative pentru a depăși rezistența la inhibitorii de BRAF.

În prezent doi inhibitori ai mTOR, everolimus sau temsirolimus, în combinație cu un inhibitor BRAF se află în studiu.

 

Inhibitori ai CKIT

Mutațiile CKIT au fost descrise în aproximativ o treime din melanoamele mucoasei, lentiginoase acrale și melanoamele cutanate apărute în zonele cronic deteriorate de soare.  Pot duce la activarea independentă a ligandului constitutiv al acestui receptor și upreglarea căii MAPK și PI3K / AKT, precum și la dezvoltarea rezistenței la medicamente.

Imatinib este un inhibitor al CKIT indicat în melanoamele metastatice și mutații CKIT, cu o rată de răspuns de 30%, dar cu un PFS median de 3–4 luni.

Alți inhibitori de multikinază, cum ar fi sunitinib, dasatinib și nilotinib, pot avea activitate la pacienții cu melanom care poartă mutații KIT. Studiile clinice cu aceste medicamente sunt în desfășurare.

 

Inhibitori ai kinazei dependente de ciclină (CDK)

2% din melanoamele familiale sunt asociate cu mutații ale CDK4. CDK4 este o oncogenă care controlează proliferarea celulară O nouă generație de inhibitori selectivi de CDK4 /6, incluzând abemaciclib, ribociclib și palbociclib a permis ca tumorile să fie tintite mai eficient.

Abemaciclib induce regresia cresterii melanoamelor rezistente la vemurafenib la care au fost observate niveluri ridicate de expresie ale ciclinei D1 și reactivarea căii MAPK. Selecția adecvată a pacienților care prezintă mutații CDK4 asigură succesul terapiei.

 

Inhibitori VEGF  (factorul seric de creștere endotelială vasculară)

Melanoamele exprimă niveluri ridicate de VEGF, VEGF-R1, VEGF-R2 și VEGF-R3, asociate cu un prognostic sever, suprimarea imunității și creșterea neoangiogenezei tumorale. Angiogeneza indusă de VEGF este critică pentru progresia cancerului. Prin urmare, blocajul VEGF poate fi o abordare utilă pentru terapia melanomului.

Bevacizumab este un anticorp monoclonal anti-VEGF care inhibă creșterea tumorii. Într-un studiu clinic de faza II, bevacizumab a fost administrat în asociere cu IFN α-2b. PFS a fost de 4,8 luni și OS de 17 luni.  ( Dr CS)