Testarea pentru deficiența de DPD înainte de inițierea tratamentului cu fluoropirimidine (5-FU, capecitabină, tegafur)

Fluoropirimidinele, din care fac parte Fluorouracilul (5-FU) administrat injectabil, precum și medicamentele care conțin capecitabină și tegafur, administrate oral, așa-numitele promedicamente 5-FU, care sunt transformate în fluorouracil în organism, sunt utilizate pentru tratarea mai multor tipuri de cancer – colorectal, gastric, pancreatic, sân,  esofag, tract biliar, carcinoame cu celule scuamoase ale capului și ale gâtului.

Fluoropirimidinele acționează prin interferența cu anumite enzime, perturbând structura și dinamica ADN și blocând, astfel, creșterea celulelor canceroase.

Gena DPYD codifică Dihidropirimidin dehidrogenaza  (DPD), enzima care determină rata de metabolizare a fluorouracilului. Dihidropirimidin dehidrogenaza inactivează 80-90% din 5-fluorouracil (5-FU) în 5,6-dihidro-fluorouracil.

Anumite variante genice DPYD conduc la enzime cu activitate redusă sau care nu prezintă activitate.

Persoanele care au cel puțin o alelă DPYD care produce o enzimă deficitară, nu vor putea metaboliza fluorouracilul la rate normale. În consecință, acești indivizi sunt expuși riscului de toxicitate la fluorouracil, care le poate pune viața în pericol prin supresia măduvei osoase, toxicitatea gastro-intestinală și, rareori, neurotoxicitate.

Prevalența deficitului parțial de DPD variază la diferite populații, dar la caucazieni este de aproximativ 3-9%; 0.5% dintre aceștia nu prezintă activitate enzimatică. Există un antidot aprobat de FDA pentru supradozajul cu 5-FU, denumit triacetat de uridină.

Supradozajul poate apărea la persoanele cu deficit parțial de DPD care iau capecitabină sau 5-FU.

Consorțiul de Implementare a Farmacogeneticii Clinice (CPIC) și Grupul de Lucru Olandez pentru Farmacogenetică (DPWG) au publicat recomandări de dozare pentru fluoropirimidine pe baza genotipului DPYD.

Pentru Fluorouracil, Capecitabină și Tegafur, EMA (Agenția Europeană de Medicamente) recomandă:

• Pacienții cu deficit parțial sau complet de DPD prezintă un risc crescut de toxicitate severă în timpul tratamentului cu fluoropirimidine (fluorouracil, capecitabină, tegafur). Prin urmare, se recomandă testarea fenotipului și / sau a genotipului înainte de începerea tratamentului cu fluoropirimidine.

• Tratamentul cu fluorouracil, capecitabină sau medicamente care conțin tegafur este contraindicat la pacienții cu deficit de DPD complet.

• Trebuie luată în considerare o doză inițială redusă la pacienții cu deficit de DPD parțial.

• Monitorizarea terapeutică a fluorouracilului poate îmbunătăți rezultatele clinice la pacienții cărora li se administrează perfuzii continue de fluorouracil.

Testarea deficientei DPD:

Genotiparea DPYD prin metode bazate pe tehnologia PCR sau prin secvențiere este folosită frecvent. Există multe polimorfisme care pot influența activitatea DPD, însă cele mai investigate sunt: c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T, c.1129–5923C>G. c.1236G>A.

Deși sunt utilizate și alte metode pentru evaluarea activității DPD cum este evaluarea nivelului plasmatic de uracil, genotiparea rămâne metoda cea mai sensibilă.

 Corelarea variantelor genice cu răspunsul la tratament:

Dozele standard de fluorouracil cresc riscul de toxicitate severă la persoanele care au variante  alelice DPYD specifice care scad activitatea enzimei. Nu există o doză sigură de capecitabină  care să poată fi utilizată la persoanele care nu prezintă enzima DPD activă.

Studii multiple au descoperit că screening-ul DPYD pentru persoanele cu cancer poate îmbunătăți semnificativ siguranța acestora prin reducerea cazurilor de toxicitatea ridicată în urma chimioterapiei.

Costul administrării triacetatului de uridină și a îngrijirilor paliative în urma unei reacții adverse de supradozaj la 5-FU sunt semnificativ mai mari decât costul unui test farmacogenetic prin care se evită majoritatea cazurilor de supradozaj.

Referinte:

1. CAPECITABINE- capecitabine tablet, film coated [package insert]. Indiana, US: ArevaPharmaceuticals; 2020. Available from: https://dailymed​.nlm​.nih.gov/dailymed/drugInfo​.cfm?setid=9ec7f840-e746-ded8-e053-2995a90ab3a2.
2. Amstutz U., Henricks L.M., Offer S.M., Barbarino J., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;103(2):210–216. [PMC free article] [PubMed]
3. Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP). Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Pharmacogenetic Guidelines [Internet]. Netherlands. DPD- 5-fluoruracil/capecitabine [Cited 2020]. Available from: https://www​.knmp.nl/patientenzorg​/medicatiebewaking​/farmacogenetica​/pharmacogenetics-1.
4. Lunenburg C., van der Wouden C.H., Nijenhuis M., Crommentuijn-van Rhenen M.H., et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of DPYD and fluoropyrimidines. Eur J Hum Genet. 2020;28(4):508–517. [PMC free article] [PubMed]
5. Martens F.K., Huntjens D.W., Rigter T., Bartels M., et al. DPD Testing Before Treatment With Fluoropyrimidines in the Amsterdam UMCs: An Evaluation of Current Pharmacogenetic Practice. Front Pharmacol. 2019;10:1609. [PMC free article] [PubMed]
6. Stavraka C., Pouptsis A., Okonta L., DeSouza K., et al. Clinical implementation of pre-treatment DPYD genotyping in capecitabine-treated metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment. 2019;175(2):511–517. [PMC free article] [PubMed]
7. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommendations-dpd-testing-prior-treatment-fluorouracil-capecitabine-tegafur-flucytosine

,