Un diuretic oral disponibil pe scară largă, poate fi redirectionat pentru a preveni boala Alzheimer la persoanele cu risc genetic

Cornelia Paraschiv

Rezultatele unui studiu finantat de Institutul National pentru Imbatranire (NIA) si publicat in Nature Aging, au indicat ca administrarea bumetanidei – un diuretic utilizat frecvent – ar putea reduce semnificativ prevalenta bolii Alzheimer in randul persoanelor care poarta varianta APOE4 a genei APOE. Descoperirea este un progres in aplicarea  medicinei de precizie pentru persoanele cu risc mai mare de boala din cauza structurii lor genetice.

Boala Alzheimer – un flagel greu de infrant

Boala Alzheimer este principala cauza a dementei la nivel mondial, dar in prezent  terapiile disponibile nu intrunesc criteriile de eficienta ale  clinicienilor.  In parte, deoarece boala se caracterizeaza printr-o evidenta heterogenitate genetica, patologica si clinica in randul pacientilor cu AD, ceea ce a constituit o provocare pentru dezvoltarea traditionala a medicamentelor, aproape toate eforturile de a tinti caile individuale legate de AD inregistrand un esec dezarmant in studiile la om. 

Concluzia a fost ca in timp ce dezvoltarea unui singur medicament pentru toti pacientii cu AD ar fi un efort fara prea multi sorti de izbanda in circumstantele actuale, abordarea mai „precisa” a terapiei, care ar permite stratificarea ghidata de mutatiile genice sau polimorfismele asociate bolii, ar putea fi mult mai realista si ar aduce rezultate tangibile.

Persoanele care poarta fie una, fie doua copii ale variantei APOE4 ale genei APOE prezinta un risc genetic mult mai mare pentru boala Alzheimer cu debut tardiv comparativ cu cele care poarta varianta APOE3.

De asemenea, se stie ca APOE4 si APOE3 joaca roluri diferite in patogeneza AD, in timp ce pacientii cu genotipuri APOE diferite raspund diferit la terapia medicamentoasa. Astfel, genotipul APOE reprezinta  o tinta unica si neexploatata pentru medicina de precizie in dezvoltarea medicamentelor AD.

Pentru inceput, cercetatorii au investigat redirectionarea medicamentelor existente, sperand ca procesul de identificare a unor terapii sa fie mai rapid si mai accesibil, prin cautarea printre medicamente bine tolerate cu tinte cunoscute.

Medicina de precizie, noua abordare a cercetatorilor pentru descifrarea de terapii eficiente

Pentru aceste studiile recente, cercetatorii au realizat un ecran computational de reutilizare a medicamentelor pentru tratamentul AD asociata cu APOE4.

„Am folosit un algoritm de calcul de reutilizare a medicamentelor bazat pe ipoteza bine validata conform careia medicamentele care reverseaza expresia genelor exprimate diferit (DE) intr-o stare de boala catre modul de expresie normal pot fi eficiente impotriva bolii”, au scris autorii.

Cercetatorii au analizat mai intai bazele de date referitoare la creierul uman disponibile public pentru a identifica semnaturile transcriptomice din Alzheimer care au fost asociate cu genotipul APOE.

Apoi au confruntat aceste semnaturi  cu baza de date Connectivity Map, care contine date despre perturbatiile transcriptomice cauzate de peste 1.300 de medicamente, pentru a identifica compusii care ar putea reversa cel mai bine  semnaturile transcriptomice AD specifice genotipului APOE. Aceasta abordare a marcat bumetanida ca fiind un medicament electiv pentru boala Alzheimer asociata cu APOE4. Bumetanida este un diuretic utilizat pentru a trata retentia de lichide cauzata adesea de probleme medicale precum boli de inima, rinichi si ficat.

Echipa a validat descoperirile bazate pe date prin testarea bumetanidei la modele de soareci Alzheimer – APOE4 knock-in (KI) – si la neuroni umani indusi din celule stem pluripotente. Rezultatele au aratat ca la animalele care exprima gena umana APOE4, tratamentul cu bumetanida amelioreaza invatarea si deficitele de memorie. „Eficacitatea unui medicament de top, bumetanida, pentru APOE4 AD a fost validata in vivo atat la modelele APOE4-KI in varsta (fara acumulare de Aβ), cat si la modelele J20 / E4-KI (cu acumulare de Aβ) de AD pentru recuperarea deficitelor  electrofiziologice, patologice  sau de comportament „, a remarcat echipa in raportul ei.

Un diuretic de uz curent- revelatia algoritmului de calcul a eficientei unor terapii redirectionate

Efectele neutralizante ale bumetanidei au fost confirmate si in modelele pe baza de celule umane.

 Descoperirile au condus la ipoteza ca persoanele care sunt deja in tratament cu bumetanida ar trebui sa aiba rate mai scazute ale  bolii Alzheimer. Pentru a testa acest fapt, echipa a separat seturile de date de evidenta medicala electronica de la mai mult de cinci milioane de persoane in  doua grupuri: adulti peste 65 de ani care au luat bumetanida si un grup de control care nu a luat bumetanida.

Analiza a aratat ca cei cu risc genetic si care au luat bumetanida au o prevalenta a bolii Alzheimer cu aproximativ  35% pana la 75% mai mica comparativ cu cei care nu au luat medicamentul. „Foarte important, la persoanele cu varsta peste 65 de ani, expunerea la bumetanida a fost asociata cu o prevalenta semnificativ mai scazuta a AD in doua cohorte clinice independente care contin date despre milioane de persoane din bazele de date electronice ale dosarelor medicale (EHR), sugerand eficacitatea potentiala a bumetanidei in prevenirea AD si nevoia de teste suplimentare in studiile clinice prospective la om „, a concluzionat echipa.

„Stim ca boala Alzheimer va necesita probabil tipuri specifice de tratamente, poate terapii multiple, inclusiv unele care pot viza caracteristicile genetice si  unice ale individului – la fel ca tratamentele pentru cancer care sunt disponibile astazi”, a spus Jean Yuan, MD, PhD, director de programe de bioinformatica si dezvoltare de medicamente in Divizia de Neurostiinte NIA. Datele din aceasta cercetare constituie o premisa pentru efectuarea unui studiu de testare a bumetanidei la persoanele cu risc genetic.

Referinte

 https://www.nature.com/articles/s43587-021-00122-7