Deficitul de alfa-1 antitripsină (AATD) este o afecțiune moștenită care determină niveluri scăzute sau nu de alfa-1 antitripsină (AAT) în sânge. AATD apare la aproximativ 1 din 2500 de persoane. Această afecțiune se găsește în toate grupurile etnice; cu toate acestea, apare cel mai adesea la albi de origine europeană.

Alfa-1 antitripsina (AAT) este o proteină care se produce în ficat. Ficatul eliberează această proteină în sânge. AAT protejează plămânii, astfel încât aceștia să poată funcționa normal. Fără suficient AAT, plămânii pot fi deteriorați și această deteriorare poate face respirația dificilă.

Toată lumea are două copii ale genei pentru AAT și primește o copie a genei de la fiecare părinte. Majoritatea oamenilor au două copii normale ale genei antitripsinei alfa-1. Persoanele cu AATD au o copie normală și o copie deteriorată sau au două copii deteriorate. Majoritatea persoanelor care au o genă normală pot produce suficientă alfa-1 antitripsină pentru a trăi o viață sănătoasă, mai ales dacă nu fumează.

Persoanele care au două copii deteriorate ale genei nu sunt capabile să producă suficientă alfa-1 antitripsină, ceea ce îi determină să aibă simptome mai severe.

Factori genetici ai deficitului de alfa-1 antitripsină

Gena care codifică alfa-1 antitripsina se numeşte SERPINA1. Se cunosc mai multe variante genetice ale acestei gene care formează diverse variante de proteină, clasificate astfel: variante normale (M), deficitare (cele mai răspândite sunt Z şi S), disfuncţionale sau nule. În cazul deficitului de alfa-1 antitripsină (DA1AT), alelele „nule” sunt asociate cu AAT nedetectabilă în ser, în timp ce alelele „deficitare” duc la o scădere a nivelului plasmatic de AAT. Genele AAT sunt moştenite ca alele codominante (produşi ai fiecărei gene sunt identificaţi în circulaţie). Prin urmare, la indivizii heterozigoţi cu alela Z (MZ), valoarea AAT este de 50- 60% din valoarea normală AAT întâlnită în cazul indivizilor MM, în timp ce la indivizii homozigoţi cu alela Z (ZZ) este de doar 10-15% din aceeaşi valoare normală (80 mg/dl sau 11 mmol/L). Cele mai răspândite alele responsabile de deficitul de alfa-1 antitripsină şi cele mai importante din punct de vedere clinic sunt alelele Z şi S.

Care sunt consecinţele alelelor S şi Z? Varianta homozigotă S a alfa-1 antitripsinei formează o proteină instabilă care se descompune uşor în afara celulei hepatice şi afectează timpul de înjumătăţire al variantei S. Varianta homozigotă Z are proprietatea de a forma polimeri care se leagă între ei în interiorul hepatocitelor, prin urmare hepatocitele vor secreta acest tip de proteină numai în cantitati foarte mici.

Care sunt simptomele AATD?

Tablou clinic Manifestările clinice ale deficitului de AAT sunt puternic asociate cu tipul ZZ de deficit, însă diferă foarte mult în cadrul pacienţilor cu mutaţie ZZ, de la lipsa oricărui simptom la unii până la boli hepatice sau pulmonare fatale la alţii. Rareori pot apărea paniculite necrozante şi vasculite secundare.

Boala pulmonară şi deficitul de alfa-1 antitripsină

Printre manifestările pulmonare ale deficitului de AAT se numără emfizemul şi boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). De regulă, emfizemul apare la vârsta de 30 – 40 de ani la indivizii susceptibili care fumează şi se poate manifesta la vârsta de 50 – 60 de ani la cei care nu au fumat niciodată. Afectarea pulmonară gravă, manifestată sub formă de BPOC şi emfizem pulmonar, poate apărea atunci când nivelul seric al AAT este sub pragul protector de 35% din valoarea medie normală (80 mg/dl sau 11 mmol/L). Simptomele pulmonare, cum ar fi tusea, expectoraţia şi dispneea pot apărea la vârsta de 30 – 40 de ani. Până la 20% dintre pacienţii simptomatici dezvoltă hiperreactivitate bronşică. Boala evoluează progresiv şi poate duce la insuficienţă respiratorie gravă. Boala poate evolua mai rapid în prezenţa unor factori de risc suplimentari, cum ar fi fumatul sau poluanţi din aer Speranţa de viaţă medie a pacienţilor cu DA1AT ZZ este de 48-52 de ani la fumători şi de 60-68 de ani la nefumători.

Boala hepatică şi deficitul de alfa-1 antitripsină

La copilul mic, boala hepatică asociată cu DA1AT ZZ se manifestă de regulă prin icter colestatic neonatal, care de cele mai multe ori se remite spontan după câteva luni. Cu toate acestea, evoluţia în perioada copilăriei şi adolescenţei variază foarte mult, de la normalizarea rezultatelor analizelor hepatice la ciroză timpurie care necesită transplant de ficat. Chiar şi copiii care par să aibă o evoluţie favorabilă pot prezenta un anumit grad de fibroză hepatică. Se ştie că persoanele cu DA1AT ZZ care nu dezvoltă o afecţiune hepatică în copilărie prezintă un risc crescut de ciroză hepatică şi carcinom hepato-celular mai târziu, la maturitate. Poate fi prezent la unii copii afectați, aproximativ 10%, și a fost raportat și la 15% dintre adulții cu AATD. În stadiile sale tardive, semnele și simptomele bolii hepatice pot include un abdomen umflat, tuse de sânge, picioare sau picioare umflate și îngălbenirea pielii și a albului ochilor (icter).

Afecţiuni tegumentare şi deficitul de alfa-1 antitripsină

În general, se presupune că paniculita este o afecţiune tegumentară asociată genotipului Z al alfa-1 antitripsinei. Paniculita se manifestă prin apariţia de zone spontan necrozate ale tegumentului şi supuraţii spontane în absenţa unui traumatism anterior al tegumentului. Poate apărea oriunde pe corp, dar există o preferinţă pentru zona fesieră, trunchi, membre şi braţe.

Alte semne și simptome pot include infecții respiratorii repetate, oboseală, bătăi rapide ale inimii în picioare, probleme de vedere și pierderea neintenționată în greutate.

Cum este diagnosticat AATD?

Deficitul de alfa-1 antitripsină (AATD) este diagnosticat prin testarea unei probe de sânge, atunci când o persoană este suspectată de AATD.

Testarea pentru AATD, folosind o probă de sânge de la individ, este simplă, rapidă și extrem de precisă .. Trei tipuri de teste se fac de obicei pe proba de sânge:

1. Genotiparea Alpha-1, care examinează genele unei persoane și determină genotipul acestora.
2. Test de fenotip al tipului de alfa-1 antitripsină PI, care determină tipul de proteină AAT pe care o persoană o are.
3. Test de nivel al antitripsinei Alpha-1, care determină cantitatea de AAT din sângele unei persoane.

Persoanele care prezintă simptome care sugerează AATD sau care au antecedente familiale de AATD ar trebui să ia în considerare testarea.

Care este tratamentul pentru AATD?

Tratamentul deficitului de alfa-1 antitripsină (AATD) se bazează pe simptomele unei persoane. În prezent nu există tratament. Scopul principal al managementului AATD este prevenirea sau încetinirea progresiei bolilor pulmonare.

Tratamentele includ bronhodilatatoare și tratament prompt cu antibiotice pentru infecțiile tractului respirator superior. Transplantul pulmonar poate fi o opțiune pentru cei care dezvoltă boală pulmonară în stadiu final. Renunțarea la fumat, dacă o persoană cu AATD fumează, este esențială.

Terapia de înlocuire (augmentare) cu proteina AAT lipsă este disponibilă, deși este utilizată numai în circumstanțe speciale. Nu se știe cât de eficient este acest tratament odată ce boala s-a dezvoltat.

AATD este moștenită?

Deficitul de alfa-1 antitripsină (AATD) este moștenit în familii într-un model codominant autosomal. Moștenirea codominantă înseamnă că pot fi exprimate două variante diferite ale genei (alele) și ambele versiuni contribuie la trăsătura genetică.

Gena M este cea mai comună alelă a genei alfa-1. Produce niveluri normale de proteină alfa-1 antitripsină.

Gena Z provoacă un deficit de alfa-1 antitripsină. Alela S este o altă variantă, mai puțin frecventă, care provoacă ATTD.

Dacă o persoană moștenește o genă M și o genă Z sau o genă S („tip PiMZ” sau „tip PiMS”), acea persoană este purtătoarea tulburării. Deși o astfel de persoană ar putea să nu aibă niveluri normale de alfa-1 antitripsină, ar trebui să existe suficiente pentru a proteja plămânii. Cu toate acestea, purtătorii cu alele MZ prezintă un risc crescut de boli pulmonare, mai ales dacă fumează.

O persoană care moștenește gena Z de la fiecare părinte se numește „tip PiZZ”. Această persoană are niveluri foarte mici de antitripsină alfa-1, permițând elastazei – o enzimă în special a sucului pancreatic care digeră elastina – să deterioreze plămânii. O persoană care moștenește o versiune modificată numită S și Z este probabil să dezvolte AATD. (genome.gov)